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美國(guó)藥品DMF制作與歸檔

一、項(xiàng)目簡(jiǎn)介

　 　（1)名稱：藥物主文件，即Drug Master File (DMF)，是呈交FDA的存檔待審資料。免費(fèi)備案。

　 　（2)用途：原料藥DMF屬于二類DMF，作為一種參閱性資料在FDA中心檔案室（Central Document Room，CDR）存檔，用于一種或多種臨床研究申請(qǐng)（IND）、創(chuàng)新藥申請(qǐng)（NDA）、簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）、出口申請(qǐng)、以及上述各種申請(qǐng)的修正和補(bǔ)充。

　 　（3)法規(guī)依據(jù)：FDA并不強(qiáng)制要求企業(yè)遞交DMF文件，相應(yīng)內(nèi)容也可以在制劑申請(qǐng)時(shí)進(jìn)行提交。

　 　（4)現(xiàn)狀：原料藥若以合法的身份進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，必須獲得FDA認(rèn)可。美國(guó)的DMF文件庫是全世界制劑廠家廣泛參照的一個(gè)供應(yīng)商資源庫，所以幾乎所有想讓產(chǎn)品推向國(guó)際的原料藥廠都進(jìn)行DMF備案。一般首先取得DMF登記號(hào)，這樣，在制劑生產(chǎn)商向FDA提交注冊(cè)申請(qǐng)資料時(shí)，原料藥部分的資料可直接引用該原料藥的DMF文件登記號(hào)，并且在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)進(jìn)行檢查。 

　 　在FDA批準(zhǔn)制劑申請(qǐng)之前，原料藥生產(chǎn)企業(yè)必須通過FDA官員的現(xiàn)場(chǎng)檢查。現(xiàn)場(chǎng)檢查的目的是確認(rèn)原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)是否符合ICH Q7 GMP(同時(shí)也必須符合FDA技術(shù)上的一些特殊要求)；確認(rèn)原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)是否與提交的DMF文件內(nèi)容一致。 

　   　(5)目的：支持用戶向FDA提交的各種藥品申請(qǐng)，而同時(shí)又不愿將其化學(xué)和生產(chǎn)流程的保密資料抄報(bào)用戶。DMF持有者只需向用戶提供授權(quán)書，授權(quán)FDA在評(píng)審用戶的藥品申請(qǐng)時(shí)，對(duì)所涉及的DMF進(jìn)行全面考查。 

二、美國(guó)DMF申請(qǐng)流程

　 　編制DMF注冊(cè)文件→遞交 FDA→形式審核→DMF備案號(hào)→ACTIVE活躍狀態(tài)→被引用，且 FDA通知繳費(fèi)后→完整性審查→可被費(fèi)用列表→現(xiàn)場(chǎng)檢查→通過檢查→原料藥生產(chǎn)廠商。

三、常見問題

1. 申請(qǐng)DMF要收費(fèi)嗎？

　 　2012出臺(tái)的《仿制藥收費(fèi)法案》，要求在2012年10月1日后首次被仿制藥引用的二類原料藥DMF，需要繳納DMF費(fèi)，F(xiàn)DA對(duì)付費(fèi)后的DMF作完整性審查（Completeness Assessment），此審查只檢查資料的完整性，不審核具體內(nèi)容，通過完整性審查后的DMF會(huì)被收錄在“可被引用”列表中，并且FDA只會(huì)審評(píng)引用此列表中DMF的ANDA申請(qǐng)。最新2016年度二類原料藥DMF費(fèi)用為$42,170，涉及到現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，每年現(xiàn)場(chǎng)費(fèi)用$55,867，其GDUFA的費(fèi)用表如下:

2. 取得備案號(hào)就是DMF通過FDA審核了嗎？

　 　FDA只對(duì)DMF做形式審查，事實(shí)上FDA既不“審批”已備案的DMF資料，也不對(duì)DMF資料發(fā)表同意或不同意的觀點(diǎn)。DMF資料上交后僅是編號(hào)備案。因此，在收到FDA“接收DMF通知”后，不要誤認(rèn)為呈交的DMF“通過了FDA審批”。

只有當(dāng)DMF的用戶向FDA申報(bào)制劑藥品申請(qǐng)（IND、NDA、ANDA）及其修正或補(bǔ)充后，F(xiàn)DA才開始審查有關(guān)的DMF資料，即審查這些資料是否符合FDA的安全性及其他要求。因?yàn)镈MF審查是由其用戶的藥品申報(bào)而引起關(guān)聯(lián)性“審查”，即在授權(quán)下因申報(bào)IND、NDA、ANDA而接受審查，因此DMF資料本身不存在“批準(zhǔn)”與“不批準(zhǔn)”的問題。

　 　FDA在審查中如發(fā)現(xiàn)DMF存在問題，F(xiàn)DA會(huì)向DMF持有者發(fā)函，指出欠缺之處，并同時(shí)通知藥品申報(bào)者所參閱的DMF有欠缺。但FDA并不告知DMF的用戶有關(guān)DMF欠缺的詳細(xì)情況。對(duì)DMF的欠缺，F(xiàn)DA也僅僅是向DMF持有者指出而已，并不催促其改正。只要DMF存在問題，F(xiàn)DA是不會(huì)批準(zhǔn)任何與其有關(guān)的藥品申請(qǐng)的。因此，藥品申報(bào)者為商業(yè)利益所迫，必然會(huì)積極地催促DMF持有者盡快改正欠缺，回復(fù)FDA。DMF持有者在改正欠缺并回復(fù)FDA后，還應(yīng)立即通知用戶已回復(fù)了FDA之事實(shí)，并注明回復(fù)日期。

3. 指定DMF駐美代理人是否必須？

　 　雖然不是法定要求，但FDA強(qiáng)烈建議美國(guó)以外的DMF持有者指定在美國(guó)的代理人，以便于信息交流。美國(guó)境內(nèi)的DMF持有者則不用指派代理人。

代理人的職權(quán)范圍應(yīng)在代理人指派信上明確指出。應(yīng)注意的是用"指派"（Appointment）而不要用“授權(quán)”（Authorization）。“授權(quán)”僅用于呈交FDA的授權(quán)書上。DMF的代理人不同于生產(chǎn)商注冊(cè)（Registration）和藥品登記（Listing）的代理人。當(dāng)指派DMF駐美代理人時(shí)，DMF持有者應(yīng)在指派信上明確描述代理人姓名、地址、職權(quán)范圍（行政管理和/或科學(xué)技術(shù)）。

4. DMF如何轉(zhuǎn)讓？

　 　如果DMF轉(zhuǎn)讓他人，原DMF持有者應(yīng)向新持有者提供書面轉(zhuǎn)讓書，并發(fā)函通知FDA該所有權(quán)的轉(zhuǎn)讓。通知函上應(yīng)注明生效日期、提供新持有者公司的名稱和地點(diǎn)、以及轉(zhuǎn)讓方負(fù)責(zé)人姓名、職務(wù)、并簽字。新的DMF持有者也應(yīng)向FDA發(fā)函接受DMF的轉(zhuǎn)讓、更新DMF信息，并承諾履行所有前任DMF持有者的責(zé)任。

5. DMF的終止的途徑

　 ?。?）持有人提出申請(qǐng);

　 　（2）當(dāng)超過36個(gè)月，持有人未遞交年度更新報(bào)告時(shí)，F(xiàn)DA會(huì)發(fā)出“逾期通知信”，如果持有人未在90天內(nèi)回應(yīng)并遞交年度更新報(bào)告，F(xiàn)DA會(huì)關(guān)閉該DMF.

6. 如何激活關(guān)閉的DMF?

　 　重新遞交整套符合當(dāng)前規(guī)范的DMF文件，且cover letter里說明是REACTIVATION。或者持有人重新遞交一份新的DMF

7. 電子遞交

　 　自2017年5月5日起，NDA, ANDA, BLA和master files都需通過eCTD遞交，商業(yè)IND自2018年5月5日起通過eCTD遞交。

　 　遞交通道：ESG上注冊(cè)獲得賬戶，詳見說明

　 　http://www.fda.gov/ForIndustry/ElectronicSubmissionsGateway/default.htm

8. 如何獲取DUNS number?

　 　免費(fèi)獲取地址http://www.dnb.com/government/duns-request/duns-request-guide.html

9. 完整性審評(píng)（Completeness Assessment）內(nèi)容包括哪些？

　 　當(dāng)二類原料藥DMF所有人填寫仿制藥費(fèi)用表（FDA表格3794）并繳納DMF費(fèi)后，F(xiàn)DA將會(huì)對(duì)該DMF進(jìn)行完整性審評(píng)，與全面的科學(xué)評(píng)估不同，完整性審評(píng)是為了確認(rèn)DMF中的信息能否充分支持仿制藥的注冊(cè)，完整性審評(píng)的內(nèi)容如下：

　 　（1）該DMF的狀態(tài)是否為活躍？

　 　（2）費(fèi)用是否繳納？

　 ?。?）該DMF是否以前被審評(píng)過？

　 ?。?）該DMF是否只含一個(gè)活性物質(zhì)？

　 　（5）該DMF中是否含有行政信息？

　 　（6）該DMF中的是否含有進(jìn)行全面科學(xué)審評(píng)所需的所有信息？

　 ?。?）該DMF是否用英語書寫？ 　 

10. DMF費(fèi)用必須holder支付嗎？

　 　FDA并不關(guān)心誰來付款，DMF費(fèi)用可以由ANDA的贊助方支付也可以由DMF的持有方支付。

四、久順企管集團(tuán)（中國(guó) 英國(guó) 愛爾蘭）的服務(wù)流程

　 　發(fā)出《客戶資料表》→評(píng)估（電話、郵件、現(xiàn)場(chǎng)）→出具合同和計(jì)劃表→簽訂合同→現(xiàn)場(chǎng)診斷→分析原因→美國(guó)DMF知識(shí)培訓(xùn)→成立DMF工作小組→討論并制作DMF詳細(xì)計(jì)劃表→指導(dǎo)準(zhǔn)備申報(bào)所需中文資料→制作eCTD文件等→翻譯制作相關(guān)格式英文文件→遞交DMF文件給FDA→指導(dǎo)完成相關(guān)缺陷補(bǔ)充→拿到DMF歸檔號(hào)→進(jìn)行DMF年度更新→保持活躍狀態(tài)→當(dāng)DMF被引用時(shí)，協(xié)助客戶進(jìn)行完整性審核→該DMF進(jìn)入可被引用列表→久順發(fā)出cGMP符合性評(píng)估→審查軟硬件狀況→指導(dǎo)并協(xié)助客戶進(jìn)行整改→→組織國(guó)外專家進(jìn)行原料藥cGMP預(yù)審→協(xié)助迎接FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查→通過FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查。