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歐盟ASMF/EDMF申請

一、項目介紹

　 　1. 名稱：活性物質(zhì)主文件active-substance master file (ASMF)，通常稱為歐洲藥物主文件European Drug Master File(EDMF)，適用對象為確定的具有良好活性物質(zhì)。EDMF只有在被用于支持某個制劑上市許可申請文件（MAA）或制劑上市許可變更申請文件（MAV）時才可以得以提交。

　 　2. 目的：ASMF申請的主要目的在于使制劑上市許可申請人或制劑上市許可(MA)持有人能對制劑產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量及質(zhì)量控制負全責的同時，又可以使原料藥制造廠家（ASM）的核心技術(shù)或有價值的機密知識產(chǎn)權(quán)得到保護。因而，獲得授權(quán)的藥政管理部門/歐洲藥品評審局（EMEA）可以獲得完整的資料，這些資料是對制劑中原料藥的使用的適應性進行評估所必須的。

　 　EDMF中的科學信息被分為兩部分，公開部分（AP）和保密部分（RP），公開部分包括的是EDMF持有人認為可以向制劑上市許可申請人/制劑上市許可持有人公開的資料，而保密部分包括的是EDMF持有人認為是機密性的資料，包括：詳細的生產(chǎn)工藝描述，生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制，工藝驗證。

　    3. 相關(guān)法規(guī)：Directive 2001/83/EC，CPMP/QWP/227/02， 

二、ASMF申請流程

　 　編輯EDMF注冊文件→藥政當局(EMEA)/制劑生產(chǎn)商（終端用戶）→文件審閱→現(xiàn)場檢查通知→注冊登記號→制劑生產(chǎn)商（終端用戶）。

三、常見問題

　 　1. ASMF適用于哪些物質(zhì)？為什么生物類活性物質(zhì)不適用ASMF概念？

　 　　 　1）ASMF的概念僅適用于性質(zhì)已良好界定的活性物質(zhì)，不適用于輔料、制劑和生物活性物質(zhì)。與輔料、制劑和生物類活性物質(zhì)相關(guān)的信息應在MAA中由申報人提交。

　 　　 　2）生物類活性物質(zhì)的特性和檢測不僅要求復合的理化和生物類檢測，還需要有大量的生產(chǎn)工藝及其控制的知識。沒有全面和透明的質(zhì)量標準數(shù)據(jù)前提下，生物類藥品MAH/申報人無法符合“承擔藥品責任”的要求。使用一份ASMF將阻止申報人獲得這些資料，因此ASMF不能允許用于生物類活性物質(zhì)。此外，活性物質(zhì)，如果出現(xiàn)在例如疫苗或細胞治療藥品中，不滿足“良好界定”的活性物質(zhì)的概念。

　    2. ASMF持有人要提交哪些數(shù)據(jù)？

　 　首次提交已給定EMEA /ASMF索引號的ASMF時，ASMF持有人要提交：

　 　　 　1）ASMF文檔（公開部分、保密部分、質(zhì)量綜述和專家簡歷）

　 　　 　2）授權(quán)信

　 　　 　3）申報函和詳細行政信息

　 　　 　4）保證會將ASMF的任何變更通知EMA和制劑申報人的承諾函，可以是單獨的一封函，也可以放在授權(quán)信內(nèi)

　 　在隨后的引用已給定EMEA ASMF索引號的已提交的ASMF的上市許可申報或變更申報中，ASMF持有人只需要提交：

　 　　 　　 　1）授權(quán)信

　 　　 　　 　2）申報函和詳細行政信息

　 　　 　　 　3） 適當時，ASMF文檔相關(guān)修訂部分，以反映對之前已接受的版本的變更

　 　　 　　 　4）保證會將ASMF的任何變更通知EMA和制劑申報人的承諾函，可以是單獨的一封函，也可以放在授權(quán)信內(nèi)

　 　3. 什么是EMEA/ASMF索引號？

　 　自2013年9月1日起，要求提交與集中審評產(chǎn)品相關(guān)的ASMF文檔的ASMF持有人只向藥監(jiān)當局提交一次。

　 　根據(jù)新的ASMF提交規(guī)范，藥監(jiān)機構(gòu)將在ASMF提交前給定一個索引號，該索引號將覆蓋多個CAPs.

　 　EMEA/ASMF/XXXXX索引號是一個內(nèi)部索引編號，由EMA順序給定，以使得用于一個或多個集中評審上市許可的ASMF能進行適當?shù)臄?shù)據(jù)生命周期管理。

　 　EMEA ASMF索引號并不替代ASMF持有人控制其ASMF版本號的責任（符合GMP），也不會代替其自身的ASMF編號體系。

　 　4. 誰應該索取EMEA/ ASMF索引號？

　 　EMEA ASMF索引號應由ASMF持有人在以下情況下索取

　 　　 　1）為2013年9月1日之后的MAA和MAV提交的新ASMF。自上述日期起，EMEA ASMF索引號將在核實時進行檢查。

　 　　 　2）之前提交給EMA的ASMF在一個新的MAA或MAV里被引用時。應在新的MAA或MAV提交之前索取EMEA /ASMF索引號，更新ASMF。

　 　　 　3）與制劑提交變更申報有關(guān)的ASMF申報

　 　對于之前提交的ASMF，如果ASMF用于不止一個MA，適當時，ASMF持有人應僅申報一個EMEA/ASMF索引號。應將給定的EMEA ASMF索引號通知制劑申報人或MAH，這樣未來所有的申報資料中將引用該EMEA/ASMF/XXXXX索引號。

　 　5. 什么時候、如何索取EMEA/ASMF索引號？

　 　在提交完整的ASMF，或為已提交的ASMF提交更新之前2周，ASMF持有人應索取EMEA/ASMF索引號。索取填寫request form，要求應提交給郵箱PA-BUS@ema.europa.eu。

　 　6. 在ASMF申報時應使用哪種格式和提交途徑？

　 　根據(jù)新的ASMF申報要求，以下格式是可以接受的：

　 　? 電子通用技術(shù)文件格式（eCTD）

　 　? 非eCTD電子提交（NeeS）

　 　上述格式的指南可以在電子提交網(wǎng)站 eSubmission website. 上找到。另外，請注意EMA關(guān)于必須使用電子提交的用意說明statement of intent 和網(wǎng)絡(luò)客戶端。

　 　7. 如果ASMF之前已采用紙質(zhì)文件提交，要怎么繼續(xù)？

　 　　 　1）之前已采用紙質(zhì)文件提交ASMF的ASMF持有人應按上述指示索取EMEA/ ASMF索引號。

　 　　 　2）在給定索引號后，ASMF持有人應采用可接受的電子格式提交ASMF（電子通用技術(shù)文檔eCTD格式或非eCTD電子申報格式(NeeS)。

四、久順企管集團（中國 英國 愛爾蘭）的服務流程

　 　發(fā)出《客戶資料表》→評估（電話、郵件、現(xiàn)場）→出具合同和計劃表→簽訂合同→現(xiàn)場診斷→分析原因→進行EDMF知識培訓→成立EDMF工作小組→討論并制作EDMF工作分工及進度表→指導客戶準備申報資料→制作eCTD或NeeS文件→遞交EDMF文件給EMEA→拿到EMEA/ ASMF索引號→并指導完成相關(guān)缺陷補充等→久順發(fā)出歐盟GMP符合性評估→審查軟硬件狀況→指導并協(xié)助客戶進行整改→組織國外專家進行原料藥歐盟GMP預審→助迎接EMA現(xiàn)場檢查→接受歐盟GMP現(xiàn)場檢查→制劑申報獲得批準文號→進行批準后變更及維護。