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 各有關(guān)單位：

　　  為了規(guī)范產(chǎn)品技術(shù)審評，指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行植入式給藥裝置產(chǎn)品注冊申報，我中心牽頭組織起草了《植入式給藥裝置產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（附件1）

　　為了使該指導(dǎo)原則更具有科學(xué)性及合理性，即日起在網(wǎng)上公開征求意見。衷心希望相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者、管理者及從業(yè)人員積極參與，提出建設(shè)性的意見和建議，推動指導(dǎo)原則內(nèi)容的豐富和完善，促進(jìn)醫(yī)療器械研發(fā)及技術(shù)審評質(zhì)量和效率的提高。

　　請將反饋意見（附件2）以電子郵件的形式于2018年11月18日前反饋我中心。

　　聯(lián)系人：鞠珊

　　電話：010-86452834

　　電子郵箱：jushan@cmde.org.cn

　　通信地址：北京市海淀區(qū)氣象路50號1號樓501 

　　郵編：100081

 

　　附件：1.植入式給藥裝置產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）

　　　　　2.反饋意見表

 

國家食品藥品監(jiān)督管理總局

醫(yī)療器械技術(shù)審評中心

2018年10月23日

附件1

植入式給藥裝置產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

 

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請人對植入式給藥裝置產(chǎn)品注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評的基本要求。同時有助于審評機(jī)構(gòu)對該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評，提高審評工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對植入式給藥裝置產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實和細(xì)化。申請人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所適用的產(chǎn)品為下文中定義的植入式給藥裝置，不包括與植入式給藥裝置配合使用的專用針，及輔助放置植入式給藥裝置其他手術(shù)器械或用具，如手術(shù)刀、導(dǎo)管鞘、導(dǎo)絲、穿刺針等。

植入式給藥裝置或稱完全植入式輸液港（TIAP）（簡稱“輸液港”）是一種長期留置于人體內(nèi)的輸液裝置，一般由皮下植入式輸液港（以下簡稱“港體”）、導(dǎo)管兩部分組成，部分產(chǎn)品帶有獨立的連接件。其中港體與連接件植入皮下，導(dǎo)管可植入靜脈、動脈、腹膜內(nèi)或椎管內(nèi)（鞘內(nèi)/硬膜外）等部位，為患者建立長期液體通路，可經(jīng)皮反復(fù)穿刺港體的注射座向人體內(nèi)輸注藥物或抽吸體液，適用于需要進(jìn)行化療、營養(yǎng)支持、腹水或胸腔積液抽吸引流、疼痛管理、采血及其他臨床需反復(fù)輸注或抽吸的患者。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）依據(jù)醫(yī)療器械分類目錄，輸液港產(chǎn)品管理類別為三類醫(yī)療器械。

（2）產(chǎn)品名稱：申請人應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》，在通用名中使用一個核心詞，建議使用“輸液港”或“給藥裝置”作為核心詞。通用名中的特征詞應(yīng)不超過三個，一般包括如“一次性使用”等，對于具有特殊功能的，可適當(dāng)增加前綴關(guān)鍵詞，但不應(yīng)使用存在歧義或誤導(dǎo)性、商業(yè)性的描述內(nèi)容。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報產(chǎn)品名稱、組件名稱、工作原理、植入部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)及其制定依據(jù)，以及區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征等內(nèi)容。

描述產(chǎn)品工作原理時，應(yīng)說明產(chǎn)品在正常條件下的作用機(jī)理，通常結(jié)合產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成進(jìn)行闡述，對于有特殊設(shè)計的產(chǎn)品，例如導(dǎo)管末端植入動脈中防止逆流的三向瓣膜/三向閥設(shè)計，應(yīng)特別說明其防止逆流的作用機(jī)理；帶有涂層或藥物浸漬導(dǎo)管的產(chǎn)品應(yīng)說明其涂層或藥物的預(yù)期用途。

描述產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成時，應(yīng)說明輸液港港體、導(dǎo)管的分腔情況，如單腔、雙腔或多腔，闡明各腔體的特征及用途（如適用），兩腔及以上的產(chǎn)品建議提供剖面圖以說明各腔的分布狀況。說明所配導(dǎo)管的數(shù)量、導(dǎo)管與港體是否為預(yù)連接。如為非預(yù)連接導(dǎo)管，需要說明連接件的結(jié)構(gòu)、組成和固定方式。

描述產(chǎn)品植入部位時，可分別說明港體和導(dǎo)管的植入部位，若產(chǎn)品可放置于多個植入位點，應(yīng)結(jié)合其臨床預(yù)期用途分別描述。

描述產(chǎn)品原材料時，應(yīng)列出產(chǎn)品各組件所使用全部材料（包括涂層、粘合劑、著色劑、增塑劑等）名稱，建議將材料信息與產(chǎn)品組件相對應(yīng)，以列表形式給出。

3.規(guī)格型號

說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號的區(qū)別?？刹捎脤Ρ缺韺Σ煌?guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)等加以描述，也可采用示意圖進(jìn)行描述。產(chǎn)品間的任何區(qū)別，如結(jié)構(gòu)、材料、尺寸、預(yù)期植入部位（如適用）、臨床適應(yīng)征（如適用）等，應(yīng)結(jié)合規(guī)格型號上予以說明。

4.包裝說明

標(biāo)明無菌初包裝的信息，包括初包裝原材料、包裝形式、包裝原材料供應(yīng)商信息等。

5.適用范圍和禁忌證

（1）適用范圍：可包括產(chǎn)品的適應(yīng)征（如營養(yǎng)支持、疼痛管理等）；預(yù)期的植入部位（尤其是導(dǎo)管末端預(yù)期植入部位）；與人體接觸方式；適用人群（如成人、兒童、新生兒）；適用的疾病的階段和程度；使用環(huán)境。

（2）禁忌證（如適用）：應(yīng)當(dāng)明確說明不適用該器械的某些疾病、情況、人群、部位等。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

申請人需綜述該類產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。列表比較說明本次申報產(chǎn)品與已上市同類及前代產(chǎn)品（如有）的相同點和不同點，比較的項目應(yīng)包括產(chǎn)品名稱、原材料、涂層（如適用）、結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、適用范圍、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國家等（建議以列表方式列出），以及相對于市場上同類產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計和應(yīng)用方面的比較資料。

7.與其他器械或產(chǎn)品的配合使用情況

輸液港一般需與其他器械配合使用以實現(xiàn)臨床預(yù)期用途，申請人應(yīng)提供輸液港預(yù)期與其他產(chǎn)品共同使用的情況說明、使用方式等信息，以及已獲得批準(zhǔn)上市的部件或附件的批準(zhǔn)文號和批準(zhǔn)文件復(fù)印件。

（二）研究資料

至少應(yīng)包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)、所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法等。性能要求應(yīng)能夠完全覆蓋強制性國家標(biāo)準(zhǔn)及行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，同時可參考推薦性標(biāo)準(zhǔn)和國際標(biāo)準(zhǔn)等。

（1）物理性能研究

物理性能的研究項目首先應(yīng)符合適用的現(xiàn)行強制性標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，并根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計及使用特性對其適用項目展開研究，可能包括：港體尺寸和穿刺有效表面積、導(dǎo)管直徑和長度、距離標(biāo)識、流速、耐腐蝕性、注射件性能（針對隔膜的穿刺力及拔出力）、穿刺后密閉性能、穿刺落屑、無泄漏、爆破壓力（高于最大流量下峰值壓力）、導(dǎo)管及各連接部分?jǐn)嗔蚜?、峰值拉力、耐彎曲性、動態(tài)斷裂強度、MRI相容性、產(chǎn)品連接件在干性/濕性環(huán)境下連接可靠性、清除動力學(xué)研究（沖洗體積）、射線可探測性等。其中用于高壓輸液的輸液港應(yīng)分別研究其承壓力、流速及破裂壓力。

（2）化學(xué)性能研究

應(yīng)包括還原物質(zhì)、可萃取金屬含量、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度和環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等要求。

（3）無菌

（4）熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素

（5）涂層特性或藥物浸漬特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補充涂層相應(yīng)要求，列明涂層化學(xué)成分、純度和比例信息。提供涂層定性、定量分析、釋放性能（如含藥物的涂層等）、使用性能評價（如親水性涂層潤滑性能）、脫落率（如適用）和安全性評價等文件。若涂層中包含藥物，需提供藥物在生產(chǎn)國或我國藥品注冊證，并對藥物安全性進(jìn)行研究。應(yīng)至少包括：藥物名稱、劑量；藥物與器械材料的兼容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對人體所產(chǎn)生的影響等。若涂層中包含來源于動物成分的物質(zhì)，還需提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

對于申請人采用新材料制造的產(chǎn)品、具有其它特殊性能的產(chǎn)品以及其他資料中有功能性宣稱的產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點制定相應(yīng)的性能要求，設(shè)計相關(guān)性能的試驗方法，闡明試驗方法的來源或提供方法學(xué)驗證資料。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時間，按GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評價并提交資料，本產(chǎn)品導(dǎo)管和港體為長期植入器械，由于導(dǎo)管與人體接觸方式可為組織或血液，申請人需加以明確。根據(jù)其接觸時間、接觸部位提交相應(yīng)的生物學(xué)評價資料。

3.生物安全性研究

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，應(yīng)按照動物源產(chǎn)品提交相關(guān)材料的生物安全性研究資料。應(yīng)提供生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性病原體工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料，提供清除（或降低）動物源性材料免疫原性工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

4.滅菌工藝研究

（1）應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認(rèn)報告。產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)達(dá)到1×10^－6。

（2）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

（1）貨架有效期

貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期。產(chǎn)品有效期驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應(yīng)遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標(biāo)準(zhǔn)或ASTM F1980。

（2）包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D-4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。對于包裝的有效期驗證，建議申請人提交在選擇恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機(jī)制相匹配一致。對于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝的有效期驗證，應(yīng)以實時老化方法測定和驗證。

6.可瀝濾物安全性研究

如產(chǎn)品中含有對人體有潛在毒性的可溶出物，例如著色劑、增塑劑、單體（如聚氨酯材料中的異氰酸酯類單體）、降解產(chǎn)物等，應(yīng)提供其毒性分析及殘留量檢測，以及相應(yīng)的安全性評價資料。

安全性評價可參考GB16886.17 建立可允許限量。殘留量檢測應(yīng)提供方法學(xué)的驗證報告，方法學(xué)驗證內(nèi)容可參考《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）中《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則》。

7.原材料控制

應(yīng)說明終產(chǎn)品各部分組成的原材料的基本信息，原材料基本信息應(yīng)包括：化學(xué)通用名、商品名或材料型號/牌號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式或分子式、純度（如適用）、組成比例（如適用）。說明材料所符合的標(biāo)準(zhǔn)或要求，建議以列表的形式提供。

說明原材料的選擇依據(jù)，建議選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史的原材料。原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評估的物質(zhì)，常規(guī)使用過程中不得對人體產(chǎn)生有害影響。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及購銷協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的性能驗證報告。

原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，明確每種原材料組分（包括添加劑、潤滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物，如著色劑、標(biāo)記物等）及含量信息。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)。例如，產(chǎn)品硅橡膠彈性件應(yīng)符合YY 0334《硅橡膠外科植入物通用要求》，與組織直接或間接接觸的金屬件應(yīng)采用符合ISO5832的材料制造。其他材料應(yīng)符合其相適用的標(biāo)準(zhǔn)，并提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項目的檢測報告。

對于非首次用于植入式醫(yī)療器械，但首次應(yīng)用于本產(chǎn)品的原材料，申請人應(yīng)提供該材料在醫(yī)療器械領(lǐng)域的應(yīng)用史、選擇理由、適用于本產(chǎn)品的研究資料等。對于首次用于植入式醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的相關(guān)研究資料。

如產(chǎn)品中含有動物源性材料，應(yīng)根據(jù)按照YY/T0771/ISO 22442系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險管理，并提交如下資料：

（1）動物的種屬、地理來源、年齡、取材部位（組織的類型和解剖來源）、動物及取材組織健康狀況的具體描述；

   （2）對生產(chǎn)過程中滅活和去除病毒和/或傳染性因子工藝過程的描述及有效性驗證數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。對于YY/T0771.1 / ISO 22442-1《動物源醫(yī)療器械第1部分：風(fēng)險管理應(yīng)用》附錄中提到的動物脂衍生物、動物炭和氨基酸，若證明其處理過程符合YY/T0771.1 / ISO 22442-1 附錄中的相關(guān)要求，則可不再提交其處理過程的病毒去除/滅活有效性驗證研究資料。

（3）對降低動物源性材料免疫原性的方法和/或工藝過程的描述、質(zhì)量控制指標(biāo)與驗證性實驗數(shù)據(jù)或相關(guān)資料。

對于動物來源的肝素，還需提供多硫酸軟骨素（OSCS）含量、純度等。

8. 器械標(biāo)記

應(yīng)通過適當(dāng)方法將產(chǎn)品可追溯性信息至于植入式給藥裝置上，該信息可采用有GS-1（全球標(biāo)準(zhǔn)一）系統(tǒng)規(guī)定的識別碼或二維符號形式提供，適用情況下，也可增加其他相關(guān)信息如產(chǎn)品型號或動力注射指示等。

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。明確生產(chǎn)過程中加工助劑、粘合劑等添加物質(zhì)的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物、同分異構(gòu)體等）的控制情況，若對外購原材料進(jìn)行改性，應(yīng)提供工藝的詳細(xì)過程和參數(shù)，以及相應(yīng)的研究依據(jù)。

（四）產(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審應(yīng)至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險管理報告。風(fēng)險管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1．可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

企業(yè)應(yīng)參考YY/T 0316-2016附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識別風(fēng)險的來源并不局限于此。申請者應(yīng)對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)應(yīng)具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2．產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請人應(yīng)指出擬申報產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險，說明風(fēng)險分析的方法。已識別的風(fēng)險應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

a.原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害

材料或材料來源變化

原材料純度

材料的生物相容性和可降解性能

b.生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害

污染

添加劑、助劑、輔劑的殘留

病毒滅活

工藝用水

生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

熱原

內(nèi)毒素

c.產(chǎn)品使用風(fēng)險因素：

規(guī)格型號選擇不當(dāng)

術(shù)中并發(fā)癥如穿刺損傷、氣體栓塞等

護(hù)理

感染

導(dǎo)管血栓

纖維蛋白鞘

導(dǎo)管脫落、斷裂

夾閉綜合征

d.滅菌過程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全等

e.不正確使用產(chǎn)生的危害：

未按照說明書中操作方法操作，使用過程中損傷導(dǎo)管等

f.產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

包裝破損、標(biāo)識不清等

申請人應(yīng)對所識別的風(fēng)險提出具體的降低風(fēng)險的措施。降低所申報產(chǎn)品的風(fēng)險應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求從設(shè)計方法、防護(hù)措施、安全性信息等進(jìn)行考慮。申請人應(yīng)在產(chǎn)品全生命周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來編制技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗方法等），建議提供產(chǎn)品示意圖。產(chǎn)品技術(shù)要求中的內(nèi)容引用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或中國藥典的，應(yīng)保證其適用性，并注明相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的編號、年號及《中國藥典》的版本號，其中強制性標(biāo)準(zhǔn)需全面執(zhí)行。隨著標(biāo)準(zhǔn)的起草修訂工作，適用的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨之更新。

對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，適用條款應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括但不局限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品型號規(guī)格劃分說明及產(chǎn)品規(guī)格型號表。

2.產(chǎn)品基本信息，包括：

（1）產(chǎn)品各組件與原材料化學(xué)名稱對應(yīng)列表

（2）產(chǎn)品滅菌方式、有效期、無菌初包裝材料信息。

3.性能要求及試驗方法

（1）物理、化學(xué)性能

技術(shù)要求中的列出的物理、化學(xué)性能要求項目應(yīng)符合現(xiàn)行強制性標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)準(zhǔn)中的性能要求不能完全覆蓋具有特殊設(shè)計或性能的產(chǎn)品，申請人應(yīng)針對產(chǎn)品特性，參考研究資料中內(nèi)容，選取適宜的條款列入技術(shù)要求中。

（2）無菌

（3）熱原

（4）其他

若產(chǎn)品帶有涂層或藥物，應(yīng)提供相關(guān)定性、涂布均勻度、功能性要求，其中藥物還需提供定量、釋放性能及其他根據(jù)產(chǎn)品特性而制定的要求。

上述性能要求應(yīng)有明確對應(yīng)的試驗方法。試驗方法可采用國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法，也可采用申請人自行制定的方法。若采用后者，應(yīng)在研究資料中補充方法學(xué)驗證報告。

（六）產(chǎn)品檢測報告

申請人應(yīng)提供具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機(jī)構(gòu)出具的檢測報告，并應(yīng)附該機(jī)構(gòu)出具的預(yù)評價意見。

申請人應(yīng)提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個型號不能覆蓋，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗外，還應(yīng)選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗。

（七）臨床評價資料

臨床評價資料應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》要求提交，并參考醫(yī)療器械臨床評價相關(guān)指導(dǎo)原則，如《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇適合的評價方法。建議申請人先對已有的境內(nèi)外臨床數(shù)據(jù)（包括文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)）進(jìn)行收集、歸納、評估和分析，并結(jié)合風(fēng)險管理確認(rèn)是否需要產(chǎn)生新的臨床數(shù)據(jù)。若使用在境外產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)，申請人應(yīng)確保其符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》中的要求；若使用同品種產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，申請人應(yīng)保證數(shù)據(jù)來源的合法性，并需建立申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品的等同性。

若需要在中國境內(nèi)進(jìn)行臨床試驗，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》提交倫理委員會批件、臨床試驗方案、臨床試驗報告、分中心小結(jié)及統(tǒng)計分析總報告。若需要在中國境外開展臨床試驗，應(yīng)參考《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交倫理意見、臨床試驗方案及臨床試驗報告。臨床試驗應(yīng)充分考慮臨床試驗?zāi)康?、產(chǎn)品的適用范圍及技術(shù)特征，建議參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》開展試驗設(shè)計。

申請人應(yīng)提交臨床試驗典型性型號的選取說明，充分考慮各型號產(chǎn)品適用范圍及技術(shù)特征。由于輸液港植入部位不同可能導(dǎo)致其預(yù)期用途不同，產(chǎn)品在臨床評價指標(biāo)、臨床操作過程、可能發(fā)生的不良反應(yīng)等方面均有差異，因此輸液港所連接或配用的導(dǎo)管末端植入硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔、動脈、靜脈的產(chǎn)品應(yīng)分別進(jìn)行臨床評價，其中導(dǎo)管末端植入胸腹腔的產(chǎn)品可與植入靜脈的產(chǎn)品共同評價。輸液港港體為雙腔或多腔設(shè)計的產(chǎn)品，在適用范圍一致的前提下，可依據(jù)上述規(guī)則與單腔產(chǎn)品共同評價。

1.試驗的基本設(shè)計

臨床試驗設(shè)計應(yīng)充分考慮其試驗?zāi)康募捌餍堤匦?。建議優(yōu)先考慮選擇隨機(jī)、對照研究設(shè)計。應(yīng)選用已上市的同類產(chǎn)品作為對照產(chǎn)品進(jìn)行對比，對照產(chǎn)品建議考慮目前主流的、共識性較高的產(chǎn)品。比較類型可采用等效性、非劣效性或優(yōu)效性檢驗。對照產(chǎn)品應(yīng)在材料化學(xué)組成、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)設(shè)計、產(chǎn)品工作原理、適用范圍等方面與擬申報產(chǎn)品相同或近似，試驗組與對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪時間。進(jìn)行雙中心或多中心研究時，各個中心應(yīng)采用同一試驗方案，完成試驗后，將各中心試驗數(shù)據(jù)整合后進(jìn)行統(tǒng)計分析，提交統(tǒng)計分析總報告，并最終根據(jù)統(tǒng)計分析總報告出具臨床試驗總報告，總報告中應(yīng)有臨床試驗的最終結(jié)論。建議提交各中心出具的分中心小結(jié)。

2.病例選擇

    入選病例：建議優(yōu)先選擇病情相對穩(wěn)定、病種較單一、需要長期反復(fù)輸液、間斷性引流或注射藥物、植入部位皮膚無感染、首次進(jìn)行輸液港植入手術(shù)、植入位點不與放射治療部位重合、預(yù)期生存期大于10個月的受試者，其中用于椎管的產(chǎn)品（導(dǎo)管末端植入蛛網(wǎng)膜下腔或硬膜外腔），受試者預(yù)期生存期大于6個月。

3.人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征

應(yīng)收集但不限于以下人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征信息，包括：受試者人口統(tǒng)計學(xué)：受試者年齡、性別、體重、身高情況等。受試者基線特征：病種、病情嚴(yán)重程度、受試者體型、既往病史、術(shù)前用藥情況、術(shù)前感染指標(biāo)、出/凝血指標(biāo)等，植入蛛網(wǎng)膜下腔的產(chǎn)品還應(yīng)包括腦脊液檢測指標(biāo)。

4.臨床評價指標(biāo)

（1）有效性評價項目

有效存留率。指產(chǎn)品在在正常使用條件下植入后第1個月觀察期內(nèi)正常操作下輸注流速可達(dá)到臨床需求，同時可順暢回抽體（適用于需要回抽血液、腹水、腦脊液等體液的病例）；1個月后的觀察期內(nèi)至少每個月有沖管或輸注的使用過程，首次植入輸液港直至觀察期結(jié)束，未經(jīng)過任何修正手術(shù)或移除受試品的情況的比例。

（2）次要評價指標(biāo)：

• 港體與導(dǎo)管連接的可靠性及連接便利性（適用于非預(yù)連接的產(chǎn)品）。即產(chǎn)品在連接過程是否便捷，自連接完成至手術(shù)結(jié)束是否有脫開或斷裂。

• 港體的穩(wěn)定性。即港體是否發(fā)生移位、扭轉(zhuǎn)等。

• 定位性能。即港體與導(dǎo)管不透射線標(biāo)記應(yīng)在X光下清晰可見，便于定位。

• 抗回流能力（適用于導(dǎo)管末端植入動脈的產(chǎn)品）。

• 輸液港持針力。即無芯針穿刺后，留置時間內(nèi)，針體在輸液港中無明顯位移。

• 操作便利性。包括術(shù)中評價和使用中評價兩部分。術(shù)中評價為植入過程中產(chǎn)品是否易于放置，使用中評價主要為皮下港體輪廓是否清晰，醫(yī)務(wù)輸注、采樣是否方便。

• 受試者舒適度。即植入產(chǎn)品后受試者是否感覺舒適，行動是否受影響，護(hù)理是否方便等。

（2）安全性評價項目

①不良事件

• 并發(fā)癥

無論受試者是否完成臨床試驗，或并發(fā)癥是否與器械直接相關(guān)，術(shù)中及術(shù)后所觀察到的并發(fā)癥數(shù)據(jù)都應(yīng)被收集，包括并發(fā)癥的發(fā)生部位、發(fā)生時間、發(fā)生頻次。

植入輸液港常見并發(fā)癥包括術(shù)中并發(fā)癥及使用中并發(fā)癥。術(shù)中并發(fā)癥包括：氣胸、血氣胸、氣體栓塞、心律失常、心包或血管穿透傷、神經(jīng)損傷、胸導(dǎo)管損傷、心包填塞等。使用中并發(fā)癥包括：感染、血栓、纖維蛋白鞘、夾閉綜合征、發(fā)熱等；港體植入位點為上臂的產(chǎn)品，可能的并發(fā)癥還包括手臂活動障礙。

所記錄的并發(fā)癥應(yīng)記錄其診斷的方法和依據(jù)，建議采用臨床標(biāo)準(zhǔn)診斷方法，詳細(xì)描述并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和發(fā)生頻次。

• 其他不良事件

應(yīng)觀察和記錄發(fā)生的其他不良事件，如導(dǎo)管堵塞、導(dǎo)管斷裂、泄漏（包括港體滲漏、導(dǎo)管滲漏、連接處滲漏、穿刺位點滲漏）、港體移位、術(shù)后出血、皮膚壓迫性壞死、過敏以及受試者其他不適癥狀等。所觀察的不良事件均需注明發(fā)生的時間、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻次和處理措施。

②臨床及生理、生化指標(biāo)

應(yīng)記錄受試者術(shù)后一周之內(nèi)的臨床及生理、生化指標(biāo)包括：生命體征、常規(guī)生化指標(biāo)、血常規(guī)、感染指標(biāo)（如c反應(yīng)蛋白、CRT、降鈣素原、白介素6）等。

③MRI環(huán)境下的安全性

若受試者術(shù)后需進(jìn)行MRI檢查，應(yīng)記錄產(chǎn)品在MRI環(huán)境下的使用安全性的評價內(nèi)容。           

5.評價時間點

需定期對輸液港的輸液通暢指標(biāo)和不良事件進(jìn)行觀察和評價。用于椎管的輸液港需提交不少于3個月的評價記錄；用于其他部位的輸液港需提交不少于6個月的評價記錄。評價時間點：用于椎管的產(chǎn)品為術(shù)后1天、7天、15天、1個月、2個月、3個月；用于動脈、靜脈、胸腹腔的產(chǎn)品為術(shù)后1天、3天、5天、7天、14天、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月。

對于試驗期限內(nèi)進(jìn)行了修正手術(shù)（如更換產(chǎn)品或產(chǎn)品組件）的受試者，或移除輸液港后不能再次植入的受試者，應(yīng)按臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性指標(biāo)數(shù)據(jù)直至試驗結(jié)束。

6.樣本量的計算

試驗例數(shù)應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)意義。樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品特性、臨床試驗設(shè)計類型、主要有效性評價指標(biāo)等因素來確定。需詳細(xì)寫明樣本量估算采用的軟件或公式、公式中所有參數(shù)、估計值，并說明其來源或理由，還應(yīng)結(jié)合臨床實際情況，考慮試驗對象的可能脫落率等因素。一般情況下，用于椎管內(nèi)的產(chǎn)品脫落率考慮為25%，用于其他部位的產(chǎn)品可考慮為15-20%。

例如：非劣效試驗設(shè)計時假設(shè)對照產(chǎn)品有效存留率為95%，預(yù)計試驗產(chǎn)品與對照產(chǎn)品的有效存留率相當(dāng)，臨床認(rèn)可非劣效界值為8%，則在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度、考慮20%脫落率的情況下，每組需要147例試驗對象，兩組共需要294例試驗對象。

（八）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求，同時，還應(yīng)滿足以下要求：

1.適應(yīng)征

應(yīng)列出具體的適用范圍，并明確是否可以高壓注射。

2.說明書中應(yīng)包含以下內(nèi)容：

產(chǎn)品描述；

植入式給藥裝置及附件中各組件的圖示；

導(dǎo)管的放置；

植入方法。根據(jù)植入路徑不同，各路徑的說明及相應(yīng)操作說明；

港體和導(dǎo)管的使用說明；

植入式給藥裝置的維護(hù)；

植入式給藥裝置的植入持續(xù)時間及拆除說明，如有兒童型輸液港或小藥盒輸液港，需要特別說明；

高壓注射；

MRI磁共振信息；

3.禁忌證

應(yīng)列出適用于輸液港的禁忌證。禁忌證中應(yīng)包含不適用于所申報產(chǎn)品的手術(shù)類型、身體部位或人群。

4.警示信息

應(yīng)列出適用于輸液港的警告。警告中包括器械相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)或潛在的安全危害，并且還應(yīng)包含可能的后果。

5.注意事項

應(yīng)列出適用于輸液港的注意事項。即將避免器械使用時的不良事件或潛在安全危害的措施告知用戶的聲明。與警告事項相同，注意事項中也應(yīng)說明可能的后果情況。

6.已知不良事件

應(yīng)列出使用輸液港的已知的不良事件或潛在并發(fā)癥。

7.滅菌方式

應(yīng)標(biāo)明輸液港的滅菌方式，其中射線滅菌應(yīng)標(biāo)明射線種類。

四、名詞解釋

      皮下植入式輸液港（港體）：一般由注射件、儲液腔、連接管和外殼組成。

    導(dǎo)管：單腔或多腔管路，允許其末端進(jìn)入身體內(nèi)的某個點。

    連接件：用于固定皮下植入式輸液港和導(dǎo)管的裝置。

五、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第650號）。

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）。

3. 《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局第25號）。

4.《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）。

5.《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）。

6.《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》

7.《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》

8.《完全植入式輸液港上海專家共識》中心靜脈通路上海協(xié)作組。介入放射學(xué)雜志2015年12月第24卷第12期J, InterventRadiol 2015,Vol.24,No.12

9.ISO10555-6  Intravascular catheters—Sterile and single-use catheters —Part 6:Subcutaneous implanted ports.

10. Guidance on 510(k) Submissions for Implanted Infusion Ports. Center forDevices and Radiological Health Office of Device Evaluation, Division ofGastroenterology /Urology and General Use Devices, October 1990.

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。

 

來源：國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心