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  驗證行為在日常生活里無處不在，驗證技術(shù)存在于各行各業(yè)當(dāng)中。

   對于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，驗證行為是企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運行的基礎(chǔ)，驗證文件則是有效實施GMP的重要證據(jù)。企業(yè)可以通過貫穿于產(chǎn)品生命周期全過程的確認(rèn)或驗證工作來證明影響質(zhì)量的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，為持    續(xù)生產(chǎn)出合格藥品提供保證。對于藥監(jiān)部門來講，驗證是保證藥品質(zhì)量的根本，必須從法規(guī)上強(qiáng)制性加以規(guī)定和要求。

一、驗證技術(shù)在制藥行業(yè)的引入、應(yīng)用與發(fā)展

    美國率先開始在制藥行業(yè)應(yīng)用驗證技術(shù)。最初，旨在以“通過驗證確立控制生產(chǎn)過程的運行標(biāo)準(zhǔn)，通過對驗證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過程管理，隨即被全球同行吸納和推廣。

    隨著藥品質(zhì)量管理實踐的深入，大家逐漸意識到：開發(fā)設(shè)計是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的階段，產(chǎn)品設(shè)計上若存在缺陷，無論制造過程怎樣嚴(yán)格，生產(chǎn)出來的產(chǎn)品總是存在“先天不足”，因此，提出了“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）。

    “質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）理念的出現(xiàn)，使質(zhì)量管理由生產(chǎn)過程管理與檢驗控制延伸至設(shè)計階段。而驗證既是用試驗來證實設(shè)計可性的過程，也是將設(shè)計的設(shè)想變成現(xiàn)實的過程?？梢姡炞C技術(shù)滲透到了產(chǎn)品生命周期（從產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)，直至產(chǎn)品退市）全過程和全部細(xì)節(jié)，逐漸成為支撐制藥質(zhì)量體系有效運行的核心手段。

    基于“質(zhì)量源于設(shè)計”的理念，美國FDA于2011年1月24日發(fā)布的《工藝驗證行業(yè)指南：一般原則與方法》把工藝驗證與產(chǎn)品生命周期概念，以及現(xiàn)行GMP要求進(jìn)行整合，將工藝驗證分為工藝設(shè)計、工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝核實/核查三個階段。

    第一階段為工藝設(shè)計，即基于開發(fā)和中試生產(chǎn)獲得知識來確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)，確定商業(yè)化生產(chǎn)的工藝（即在研發(fā)階段不斷地理解工藝和“預(yù)確認(rèn)”工藝）。

    第二階段為工藝確認(rèn)，即對工藝設(shè)計進(jìn)行評估，以判斷證實第一階段中設(shè)計的工藝能否可重現(xiàn)的持續(xù)實現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。

    第三階段為持續(xù)工藝核實/核查，即在日常商業(yè)化生產(chǎn)中對產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力不斷進(jìn)行監(jiān)控、趨勢分析和評估，對預(yù)見和發(fā)現(xiàn)的問題采取措施加以解決，從而使工藝保持持續(xù)地受控。

    美國cGMP以藥品生產(chǎn)工藝為主線，將產(chǎn)品研發(fā)工作中的工藝設(shè)計作為工藝驗證的第一階段，旨在強(qiáng)調(diào)工藝設(shè)計對于產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，要重視在產(chǎn)品開發(fā)和中試中獲得的產(chǎn)品認(rèn)知信息。另外，F(xiàn)DA認(rèn)為工藝驗證也是對廠房、設(shè)施、設(shè)備的適應(yīng)性確認(rèn)，因此，將這一部分確認(rèn)工作納入到工藝驗證的第二階段（即工藝確認(rèn)）當(dāng)中。作為驗證中第三階段的“持續(xù)工藝核實/核查”目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能維持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗證狀態(tài)）。

    在歐盟于2015年10月1日生效的《確認(rèn)與驗證》（附錄15）最終修訂稿中，也明確了“藥品生產(chǎn)企業(yè)通過對藥品與工藝整個生命周期的確認(rèn)與驗證來控制其特定操作的關(guān)鍵方面”新的原則要求，引入了“持續(xù)工藝確證”，在理念上與FDA相通。

    我國藥監(jiān)總局于2015年12月1日實施的新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄在我國新版GMP對確認(rèn)與驗證的基本要求基礎(chǔ)上，同樣提出了“持續(xù)工藝確認(rèn)”的要求。明確了在產(chǎn)品生命周期中，通過對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于控制狀態(tài)。強(qiáng)調(diào)在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過程中應(yīng)采用持續(xù)工藝確認(rèn)的方法支持產(chǎn)品的驗證狀態(tài)，還要考慮當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施。指出要根據(jù)對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。我國制藥企業(yè)必須更新觀念，緊緊跟上發(fā)展的步伐，以符合GMP對驗證工作的新要求。

    驗證是項多學(xué)科、全方位的工作，目前國內(nèi)驗證水平整體比歐美制藥企業(yè)差距較大，僅依靠對我國新版GMP中的12條原則性規(guī)定以及《確認(rèn)與驗證》附錄中概括性要求的學(xué)習(xí)，不足以保證搞好驗證工作，有必要學(xué)習(xí)參照國外關(guān)于驗證工作方面的相關(guān)法規(guī)與指南，以指導(dǎo)我們的實際操作。

二、新版GMP“確認(rèn)與驗證”條款解讀（結(jié)合《確認(rèn)與驗證》附錄）

    與舊版相比，新版GMP引入了“確認(rèn)”這一概念，旨在對確認(rèn)與驗證作出區(qū)分。

    確認(rèn)是對本身性能的認(rèn)定，內(nèi)涵歸屬于性能檢驗。通常用于廠房與設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗儀器。而驗證是特定條件下對適用性的認(rèn)定，內(nèi)涵歸屬于性能保障。通常用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)。

    例如，滅菌設(shè)備確認(rèn)，是指對滅菌設(shè)備性能的認(rèn)定。滅菌工藝驗證是對滅菌設(shè)備在實際使用中采用的滅菌程序，在滅菌設(shè)備與工藝條件（如115℃，30分鐘）相結(jié)合的情況下的認(rèn)定。

    制藥企業(yè)需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗證工作主要有：廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）確認(rèn)、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗儀器確認(rèn)；工藝驗證、分析方法驗證、清潔驗證及計算機(jī)化系統(tǒng)驗證等。

    歐盟GMP附錄15最終修訂稿中還增加了包裝驗證與運輸確證（在新版GMP第一百零五條中也有“對運輸有特殊要求的，其運輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)”的規(guī)定，我國新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄又將其細(xì)化）等要求。

    新版GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)首先要識別、確定需要做哪些確認(rèn)與驗證工作，以證明特定操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，指出了確認(rèn)和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確定（見新版GMP第一百三十八條）。

    新版GMP之所以提出了使用“風(fēng)險評估”的方式來確定確認(rèn)或驗證的范圍和程度，是因為確認(rèn)或驗證工作根本不可能不分輕重的“等同對待”，企業(yè)應(yīng)基于對產(chǎn)品和工藝的理解，采用風(fēng)險評估的方式，去識別欲確認(rèn)或欲驗證的關(guān)鍵項目及其關(guān)鍵控制點（風(fēng)險點），著重抓住影響藥品安全性、有效性和均一性的“關(guān)鍵要素”。這樣才有利于實現(xiàn)驗證水平、經(jīng)濟(jì)性及風(fēng)險可接受水平的平衡，使確定確認(rèn)或驗證工作更具科學(xué)性、針對性和實效性。如果沒有經(jīng)過風(fēng)險評估就開展確認(rèn)與驗證工作，企業(yè)既無法向藥監(jiān)部門證明所有的關(guān)鍵項目都在確認(rèn)與驗證工作中被涵蓋，也無法證明所有的質(zhì)量風(fēng)險都得到了有效控制。

    筆者認(rèn)為，這里提到的“風(fēng)險”主要是指有可能導(dǎo)致工藝參數(shù)（條件）不具有重現(xiàn)性和缺乏可靠性的風(fēng)險；有可能導(dǎo)致產(chǎn)品性能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和缺乏穩(wěn)定性的風(fēng)險。所要進(jìn)行的“風(fēng)險評估”主要是針對以上風(fēng)險發(fā)生可能性的評估。如設(shè)備是否符合工藝要求、工藝是否穩(wěn)定，批檢驗數(shù)據(jù)是否波動、工藝/產(chǎn)品穩(wěn)定性是否足夠、檢驗方法是否能反映真實質(zhì)量、清潔是否充分等，根據(jù)其對質(zhì)量的影響程度（直接、間接、是否敏感）來評估是否有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗證。

    對確認(rèn)或驗證的范圍和程度進(jìn)行風(fēng)險評估時，應(yīng)該分為兩個層次：

    第一層次是對所有設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的評估，以此來確定確認(rèn)或驗證的范圍。即分析評估哪些項目若不經(jīng)過確認(rèn)或驗證就極有可能導(dǎo)致上述不符合風(fēng)險的發(fā)生，盡而作出有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗證的判斷和決定。

    第二個層次是針對每個確認(rèn)和驗證對象的評估，以此來確定具體確認(rèn)與驗證工作的程度（深度和廣度）。即針對那些最有可能導(dǎo)致 “異?！卑l(fā)生，直接影響正常運行或產(chǎn)品質(zhì)量的每個環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)屬性及關(guān)鍵參數(shù)范圍（研發(fā)數(shù)據(jù)和/或歷史數(shù)據(jù)）予以確定，重點確認(rèn)或驗證這些關(guān)鍵點，確保確認(rèn)或驗證工作的針對性和有效性。

    例如用風(fēng)險評估來判斷“廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）、設(shè)備”確認(rèn)和驗證的范圍和程度，可以采取以下方式：

    首先，要確定確認(rèn)或驗證的范圍。可以選擇采用系統(tǒng)影響性分析（SIA）這一工具，將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)。對“直接影響系統(tǒng)”的硬件建議參照國際制藥工程協(xié)會（ISPE）的《良好工程質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Engineering Practice）進(jìn)行確認(rèn)或驗證，對“間接影響”或“無影響”系統(tǒng)按照GEP進(jìn)行設(shè)計、安裝和調(diào)試即可。

    可視為具有“直接影響的因素”主要有：（1）與產(chǎn)品直接接觸（例如空氣質(zhì)量）；（2）用于提供某種輔料，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑（例如注射用水）；（3）用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）；（4）用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（例如用于注射液中的惰性氣體）；（5）用于生成用來判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（例如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）；（6）屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（例如PLC、 DCS）而且沒有可獨立驗證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng)。

    屬于以上情況任何一項的即必須進(jìn)行確認(rèn)或驗證。

    其次，針對每個確認(rèn)或驗證對象部件（各組成部分）的評估，以此來確定具體確認(rèn)與驗證工作的程度?？梢赃x擇采用部件關(guān)鍵評估（CCA）這一工具，將部件分為關(guān)鍵部件和非關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件評估對維護(hù)和校驗計劃的制定提供參考。非關(guān)鍵部件只需要按照國際制藥工程協(xié)會（ISPE）的《良好工程質(zhì)量管理規(guī)范》（GEP）要求進(jìn)行管理。

    某一部件如適用如下任何一項標(biāo)準(zhǔn)即表明該部件為關(guān)鍵部件：（1）用于證明是否符合所注冊工藝的規(guī)定；（2）操作或控制對產(chǎn)品質(zhì)量具有直接的影響；（3）發(fā)生故障或報警情況對產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響；（4）其信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分；（5）與產(chǎn)品或產(chǎn)品成分直接接觸；（6）用于控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對控制系統(tǒng)的性能無獨立的驗證；（7）用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)關(guān)鍵狀態(tài)。

    屬于以上情況任何一項的，在確認(rèn)或驗證時必須重點關(guān)注。

    與98版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相比，新版GMP擴(kuò)大了驗證工作的范圍，要求用于藥品生產(chǎn)中的硬件和軟件均應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)或驗證。除廠房、設(shè)施、設(shè)備需要確認(rèn)外，檢驗儀器也需要確認(rèn)；生產(chǎn)、操作和檢驗中所采用的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法也需經(jīng)過驗證。并要求“保持持續(xù)的驗證狀態(tài)”（見新版GMP第一百三十九條）。

    其中，“驗證狀態(tài)保持”強(qiáng)調(diào)了在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，應(yīng)采取有效的手段保持經(jīng)確認(rèn)或驗證過的軟、硬件狀態(tài)相對穩(wěn)定，確保其處于正常且受控的狀態(tài)。

    驗證狀態(tài)保持的主要手段有：設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)、設(shè)備儀表的校驗、生產(chǎn)過程控制（監(jiān)控與檢驗）、變更控制、產(chǎn)品年度回顧（趨勢分析與評估）、再確認(rèn)或再驗證等。

    對于生產(chǎn)工藝而言，采取有效手段監(jiān)測日常生產(chǎn)中有可能發(fā)生的，與經(jīng)過驗證的產(chǎn)品注冊工藝的偏離，并評估是否有必要采取措施加以預(yù)防或糾正，確保工藝處于監(jiān)控中；持續(xù)收集和分析日常生產(chǎn)中與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的工藝數(shù)據(jù)以判斷產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個工藝過程中受控狀況；通過產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧對質(zhì)量缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、偏差、收率波動等變化情況進(jìn)行趨勢分析并評估工藝過程是否處于受控狀態(tài)。

    對于廠房、設(shè)施、設(shè)備而言，通過日常例行監(jiān)測、維護(hù)與校驗程序及計劃與實施來保持確認(rèn)狀態(tài)；通過對日常獲得數(shù)據(jù)與設(shè)施及設(shè)備確認(rèn)數(shù)據(jù)的定期評估確定是否需要再確認(rèn)或再確認(rèn)的程度。

    對于清潔而言，驗證狀態(tài)的維護(hù)應(yīng)包括環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)趨勢分析；必要時對與物料直接接觸的設(shè)備表面進(jìn)行殘留物檢測（新版GMP第197條-六）；設(shè)備（包括被清潔設(shè)備和用于清潔的設(shè)備）的預(yù)防性維護(hù)和校準(zhǔn)等。

    總之，應(yīng)采用風(fēng)險管理的原則，根據(jù)實際需要選擇驗證狀態(tài)維護(hù)工具。

    新版GMP第一百四十條特別強(qiáng)調(diào)了確認(rèn)與驗證的實施要有文件、有記錄、有目標(biāo)。明確要求廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計要符合預(yù)定用途及GMP要求，建造安裝要符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，運行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，在正常操作方法和工藝條件下其性能可持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝按規(guī)定參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

    設(shè)計確認(rèn)（DQ）是新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備驗證工作的第一步，內(nèi)容主要包括為了確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計方案符合期望目標(biāo)所作的各種查證工作及文件記錄。

    按照新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄規(guī)定，企業(yè)首先需要以文件的形式向供方提供“用戶需求說明（即URS）”。

    通俗地說，客戶需求文件（URS）就是設(shè)計確認(rèn)的檢查標(biāo)準(zhǔn)。它是驗證工作獲得成功基礎(chǔ)，有了URS才能有目標(biāo)地展開驗證活動。

    在給供應(yīng)商提供的URS中，企業(yè)要立足于產(chǎn)品與工藝需要，明確提出自己對廠房、設(shè)施、設(shè)備等的使用要求（預(yù)定用途）以及其它相關(guān)法律法規(guī)符合性要求。盡而對供方所“提供”的廠房、設(shè)施、設(shè)備設(shè)計方案及說明性資料進(jìn)行預(yù)審查，避免設(shè)計失誤造成無法彌補(bǔ)的先天性缺陷。

    經(jīng)生產(chǎn)質(zhì)量等相關(guān)負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)的用戶需求說明（URS）應(yīng)盡可能做到：每一個需求都有具體的標(biāo)準(zhǔn)；每一個需求都能夠通過測試或確認(rèn)來證實供方提供的實物是否滿足自己的需要；每一個需求都清楚明確而且是能夠?qū)崿F(xiàn)的；每一個需求都通過設(shè)計和測試進(jìn)行追蹤。

    在進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)時，要重點關(guān)注與質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵點。如材料材質(zhì)、安全評估、環(huán)保問題、空間要求、使用要求；設(shè)計是否易于清洗/清潔與檢查；是否引入有害的物料及需要更換的部件等。

    目前，還沒有一個行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的設(shè)計確認(rèn)模式。實際工作中，如果從項目實施開始就按照國家關(guān)于醫(yī)藥建筑、設(shè)備等的相關(guān)規(guī)定操作，將滿足這些規(guī)定的全套資料保存下來，就基本符合了新版GMP對設(shè)計確認(rèn)的檢查要求。如果設(shè)備是定制的話，則更需要加強(qiáng)設(shè)計確認(rèn)。

    另外，在設(shè)計確認(rèn)階段應(yīng)強(qiáng)化變更管理，對原設(shè)計的任何變更都要進(jìn)行記錄，并對相關(guān)因素作出適應(yīng)性調(diào)整。

    安裝確認(rèn)（IQ）是為了證明新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備達(dá)到設(shè)計要求而進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及將技術(shù)資料文件化的工作。

    企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)用戶需求和設(shè)計確認(rèn)中的技術(shù)要求對廠房、設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行驗收并記錄。安裝確認(rèn)至少包括：根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的圖紙、設(shè)備清單、各類證書及材質(zhì)證明、說明書或操作與維護(hù)保養(yǎng)手冊；對相應(yīng)的儀器儀表進(jìn)行必要的校準(zhǔn)；工程技術(shù)人員根據(jù)供方提供的技術(shù)資料結(jié)合本企業(yè)實際情況，起草操作、清潔、校準(zhǔn)和維護(hù)保養(yǎng)等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

    運行確認(rèn)（OQ）是為了證明新的或改造后的廠房、設(shè)施、設(shè)備能在設(shè)計要求預(yù)期的范圍內(nèi)正常運行而作的試車、查證及文件化工作。

    運行確認(rèn)至少包括：根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)制定運行測試項目；試驗/測試應(yīng)在一種或一組運行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運行的上下限，必要時采用“最差條件”進(jìn)行確認(rèn)，而且測試要重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果可靠；操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)等操作規(guī)程應(yīng)在運行確認(rèn)過程中進(jìn)行修改和完善，并對相關(guān)人員培訓(xùn)。

    安裝確認(rèn)與運行確認(rèn)一般可以由供應(yīng)商與企業(yè)共同完成。完成了運行確認(rèn)相當(dāng)于允許廠房、設(shè)施、設(shè)備正式“放行”使用。

    性能確認(rèn)（PQ）是為了證明已安裝連接的廠房、設(shè)施、設(shè)備能夠根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運行所作的試車、查證及文件化工作。

    性能確認(rèn)是使用生產(chǎn)物料、經(jīng)確認(rèn)的替代品或模擬產(chǎn)品，對每一個關(guān)鍵控制系統(tǒng)（如溫度控制、壓力控制和攪拌控制等）和所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)（如溫度、壓力和攪拌速度等）進(jìn)行的測試。性能確認(rèn)方案內(nèi)容包括參數(shù)介紹、測試條件和方法、測試的頻率及其標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)當(dāng)評估測試過程中所需的取樣頻率。

    在性能確認(rèn)階段，對于制劑產(chǎn)品而言，為了證實設(shè)備能夠滿足商業(yè)化生產(chǎn)的能力，會在正式生產(chǎn)之前生產(chǎn)一些空白產(chǎn)品。而對于原料藥來講，很難在生產(chǎn)中使用所謂的空白物料。有些公司會運行溶劑或水來模仿原料藥工藝（以水代物料，與試車工作相結(jié)合）。也可以采用投入正規(guī)生產(chǎn)時所用物料進(jìn)行性能確認(rèn)，將該批次產(chǎn)品同時定義為工藝驗證批和設(shè)備性能確認(rèn)批（企業(yè)承擔(dān)批次失敗所帶來的經(jīng)濟(jì)損失風(fēng)險）。

    確認(rèn)工作過程要有邏輯性和系統(tǒng)性，一般均為先向供方提出URS，然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情況下，可以考慮采用性能確認(rèn)和運行確認(rèn)或工藝驗證結(jié)合進(jìn)行的方式，但應(yīng)有充分的說明，性能確認(rèn)過程的取樣頻率需要評估。

    廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）應(yīng)先于設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，設(shè)備確認(rèn)應(yīng)在投入正常生產(chǎn)前完成，因為生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用（見新版GMP第八十三條）。與確認(rèn)相關(guān)的文件記錄包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、可接受標(biāo)準(zhǔn)、操作手冊等。確認(rèn)應(yīng)按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行，確認(rèn)結(jié)果應(yīng)記錄并反映在確認(rèn)報告中。

    如果確認(rèn)對象是已經(jīng)在使用的，應(yīng)針對實際現(xiàn)狀予以確認(rèn)：進(jìn)行安裝現(xiàn)狀檢查（IQ）、設(shè)備運行參數(shù)檢查測試（OQ）、與工藝匹配性測試評估（PQ）即可。

    確認(rèn)是工藝驗證的先決條件，廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)列入驗證總計劃中。

工藝驗證（PV）的主要目標(biāo)是認(rèn)定所設(shè)計的生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

    藥品上市銷售前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的工藝驗證。新版GMP特別強(qiáng)調(diào)采用新的產(chǎn)品處方或生產(chǎn)工藝前應(yīng)當(dāng)驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性，以確?！澳軌蚴冀K生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品”（見第一百四十一條）。這里的“預(yù)定用途和注冊要求”，即指藥品療效、安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性。

    工藝驗證首先基于從研發(fā)過程中獲得的對產(chǎn)品和工藝知識的理解，以重點識別和關(guān)注產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（可從鑒別、理化性質(zhì)、性狀、含量、純度、粒度、微生物限度、晶型等方面考慮）、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行首次工藝驗證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。

    工藝驗證前至少應(yīng)完成以下工作：廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過確認(rèn)并符合要求，分析方法經(jīng)過驗證；日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗證批次生產(chǎn)并經(jīng)過培訓(xùn)；用于工藝驗證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供（否則需評估可能存在的風(fēng)險）并經(jīng)檢驗合格放行。

    在工藝驗證時，應(yīng)對工藝的每一步、每個單元（工序）操作進(jìn)行完整持續(xù)的生產(chǎn)試驗研究。以證明工藝參數(shù)能保持在預(yù)定的設(shè)置區(qū)間和限度以內(nèi)，并且每步的產(chǎn)出與預(yù)期一致并符合質(zhì)量要求。

    傳統(tǒng)的工藝驗證主要分為：前驗證、同步驗證和回顧性驗證。而新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄與歐盟《確認(rèn)與驗證》（附錄15）最終修訂稿一樣，不再將回顧性驗證視為可以接受的方法，而將工藝驗證分為首次驗證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)。

    傳統(tǒng)的同步驗證只在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進(jìn)行，而新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄明確了同步驗證在“在極個別情況下”可以用于首次驗證。如，市場需求有限的藥品 (如病癥稀見的罕用藥)、具有有效期較短的藥品( 如放射性藥物、正電子發(fā)射斷層顯像藥物等)、用于緩解供應(yīng)短缺的醫(yī)療必需藥品（如“非典”這類情況）。

    同步驗證是基于收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險時方可做出的選擇。因同步驗證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評價尚未全部完成即已上市，企業(yè)在實施前有必要與藥監(jiān)部門進(jìn)行溝通，切不可貿(mào)然行事。

    當(dāng)采用同步驗證時，應(yīng)當(dāng)增加對驗證批次產(chǎn)品的監(jiān)控：對生產(chǎn)及工藝條件進(jìn)行充分監(jiān)控，每一批必須進(jìn)行穩(wěn)定性檢測，對檢測數(shù)據(jù)及時進(jìn)行評估；能迅速評估客戶投訴以判斷根本原因，從而確定工藝是否需要改進(jìn)或變更；能準(zhǔn)確監(jiān)控已銷售批次盡而確?？焖偌m正任何問題或?qū)嵤┊a(chǎn)品召回，最大限度降低企業(yè)所要承擔(dān)的風(fēng)險。

    新版GMP第一百六十八條指出：“每種藥品的每個批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程”。在新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄中明確要求工藝驗證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。因此，應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品的工藝特性、設(shè)備的生產(chǎn)能力來制定每個產(chǎn)品確定的批量進(jìn)行驗證而后按照該批量進(jìn)行正常的重復(fù)性生產(chǎn)。

    企業(yè)應(yīng)盡可能杜絕因“以銷定產(chǎn)”而隨意改變批量現(xiàn)象的延續(xù)，若設(shè)定多個生產(chǎn)批量，則必須對每個批量均進(jìn)行工藝驗證。

    不論國內(nèi)還是國外，在工藝驗證運行次數(shù)上，對于“至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗證”的傳統(tǒng)做法將不再被強(qiáng)制性要求，但這是基于“持續(xù)工藝確認(rèn)”為后盾與支撐而做出的調(diào)整，不能認(rèn)為是放松了對工藝驗證的要求。

    FDA《工藝驗證指南：一般原則和方法》2011版中，對工藝驗證運行次數(shù)沒有具體數(shù)目的要求，但強(qiáng)調(diào)了“持續(xù)工藝核實/核查”。

    歐盟第15附錄最終修定稿可能是基于“傳承與過渡”的需要，還接受工藝驗證至少三個連續(xù)批次的方式。但同時強(qiáng)調(diào)了“開始使用運行三個批次的驗證方式，可能需要應(yīng)用作為一個持續(xù)工藝確證活動一部分的后續(xù)批次中進(jìn)一步獲得的數(shù)據(jù)來補(bǔ)充”。

    我國新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄也特別指出：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)”。

    持續(xù)的工藝確認(rèn)可采用兩種方式，一是對過程的持續(xù)監(jiān)控，即現(xiàn)場質(zhì)量監(jiān)控；另外就是對結(jié)果的監(jiān)控，即對檢測或檢查的結(jié)果進(jìn)行趨勢分析。目的是確保設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或生產(chǎn)各項操作都按照驗證的方式進(jìn)行，當(dāng)發(fā)生偏離可能導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險時能夠及時發(fā)現(xiàn)并采取措施。

    歐、美、中各方都強(qiáng)調(diào)了對工藝性能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測的重要性。因此，在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品加強(qiáng)數(shù)據(jù)分析和趨勢分析，以確保設(shè)施與設(shè)備、工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。并隨著對工藝?yán)斫獾募由詈凸に囆阅芸刂扑降奶岣?，對持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。

    依據(jù)維護(hù)驗證狀態(tài)的管理原則，新版GMP強(qiáng)調(diào)了變更控制：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時要進(jìn)行確認(rèn)或驗證。必要時某些變更需經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)（見第一百四十二條）。

    所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的變更都應(yīng)按正式的變更程序辦理，變更批準(zhǔn)前應(yīng)評估變更可能對產(chǎn)品造成的影響，以確定是否需要進(jìn)行確認(rèn)或驗證。

    對于硬件設(shè)施而言，如果更換了設(shè)備關(guān)鍵配件，變更時應(yīng)進(jìn)行設(shè)備的安裝確認(rèn)、運行確認(rèn)和性能確認(rèn)。

    對于清潔而言，清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變；增加新的生產(chǎn)品種或產(chǎn)品批量改變，導(dǎo)致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變；設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變需進(jìn)行清潔驗證。

    對于已上市藥品而言，當(dāng)現(xiàn)有產(chǎn)品發(fā)生技術(shù)轉(zhuǎn)移（從一個生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠）、批量以及關(guān)鍵設(shè)備等發(fā)生改變時，需要進(jìn)行工藝驗證。對于關(guān)鍵工藝與關(guān)鍵工藝參數(shù)等重大變更還必須上報藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)（詳細(xì)參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)）。

    為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，新版GMP要求對清潔方法（即清潔規(guī)程）進(jìn)行驗證，明確了清潔方法驗證的目的（有效防止污染和交叉污染）、要點和技術(shù)要求（見第一百四十三條）。

    設(shè)備污染和交叉污染主要源于理化污染（如活性物質(zhì)殘留、清潔劑殘留、外來物質(zhì)等）和生物污染（如微生物或內(nèi)毒素等）。進(jìn)行清潔驗證前應(yīng)當(dāng)合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，要使用經(jīng)驗證的、足夠靈敏的分析方法進(jìn)行檢測。

    通過風(fēng)險評估確定驗證的產(chǎn)品以及設(shè)備的清洗最差條件，重點確認(rèn)最難清潔的部位和產(chǎn)品的清潔效果?；趯Υ鍧嵲O(shè)備較長時間放置后可能加大清潔難度（待清潔物質(zhì)附著力增加），以及已清潔設(shè)備較長時間放置被生微生物污染的風(fēng)險增加的考慮，應(yīng)當(dāng)通過驗證確定已清潔設(shè)備保留時間（清潔后至再使用之間的間隔時間）和待清潔設(shè)備保留時間（設(shè)備使用后至清潔之間的間隔時間）。

    清潔驗證的運行次數(shù)和工藝驗證類似，國內(nèi)外GMP要求并未強(qiáng)制限定為必須進(jìn)行連續(xù)三次。我國新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄明確指出：清潔驗證次數(shù)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估確定，但通常要進(jìn)行至少連續(xù)三次成功的清潔程序并符合制訂的可接受標(biāo)準(zhǔn)，方可認(rèn)定該方法通過了驗證。

    另外，即使在生產(chǎn)過程中采用了經(jīng)過驗證的操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔，必要時，還應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測（新版GMP-第一百九十七條-㈥），對設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。

    對于處在研發(fā)階段的藥物（如臨床試驗樣品）或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗證（新修訂的歐盟《確認(rèn)與驗證》附錄采用了“清潔確證”這樣一個新概念）。對于無法采用清潔驗證的方式來評價設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。

    正如美國《清潔工藝驗證檢查指南》所指出的，圍繞著“為什么要做清洗操作？怎么做？清洗的方法是什么？清洗到什么程度？怎么判斷已經(jīng)清洗干凈？清洗的檢測方法是什么？用什么方法判斷已清洗好了？取樣位置是什么？什么時間取樣？取樣的頻率和方法？”這幾個核心問題開展清潔驗證工作，也就把握住了清潔驗證的關(guān)鍵。

    由于目前手工清潔仍被普遍采用，對人員的操作要求極高，重復(fù)性較差。為了證明清潔方法的持續(xù)有效，需要定期進(jìn)行清潔再驗證，以確認(rèn)清潔方法的有效性。

    另外，當(dāng)采用階段性生產(chǎn)方式時，考慮到殘留物“累積效應(yīng)”的影響，應(yīng)當(dāng)選擇階段性生產(chǎn)的最長時間和最大批次數(shù)量開展清潔驗證，以作為評價依據(jù)。

    由于反復(fù)清洗至清潔的方式不具備“重現(xiàn)性”，我國新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄借鑒了歐盟的《確認(rèn)與驗證》（附錄15）的要求，不再接受在清潔驗證中用“目視清潔”作為唯一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用的作法。

    另外，活性物質(zhì)殘留風(fēng)險主要是其可能帶來的潛在毒性，其風(fēng)險可接受的限度來源于其本身的毒性數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)的10ppm或1/1000日劑量計算殘留的方法將逐漸被基于風(fēng)險的毒理學(xué)評估計算方法代替（具體參見歐盟2014年發(fā)布的《在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險辨識建立健康暴露限度指南》）。因此，我國新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄也明確了活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的建立要基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評估。

    總之，清潔驗證的內(nèi)容至少包括：“臟”設(shè)備貯存時限；“凈”設(shè)備貯存時限；清潔效果；連續(xù)生產(chǎn)允許時限四個方面。一般按照制訂清潔方法、驗證（驗證后確認(rèn)清潔方法的有效性，確定定期確認(rèn)的周期以及定期確認(rèn)的檢測方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)）、定期確認(rèn)、必要時（相關(guān)條件發(fā)生變化）進(jìn)行再驗證這樣一個流程進(jìn)行。

    再確認(rèn)或再驗證是指對已經(jīng)確認(rèn)或驗證過的設(shè)施、設(shè)備、工藝和操作（包括清潔方法）等在使用一定周期后，旨在證實其“驗證狀態(tài)”是否發(fā)生漂移而開展的工作。在此，應(yīng)充分考慮質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用，對設(shè)施、設(shè)備和工藝等進(jìn)行定期的回顧審核，通過風(fēng)險回顧來進(jìn)行差距分析以發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，找出存在的問題，當(dāng)趨勢出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時，應(yīng)進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的措施，考慮是否需要實施再確認(rèn)或再驗證。通過再驗證使設(shè)備儀器得以校正，各種偏移得到修正，相關(guān)規(guī)程或標(biāo)準(zhǔn)得以完善。

    傳統(tǒng)的再驗證（涵蓋再確認(rèn)）包括強(qiáng)制再驗證（如無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗、計量器具的強(qiáng)制檢定、高效過濾器檢漏等）、定期再驗證（如滅菌設(shè)備等）、改變性再驗證。

    與98版GMP第五十八條闡述的“再驗證（涵蓋再確認(rèn)）”相比，新版GMP對再確認(rèn)或再驗證作出了重新劃分，其第一百四十四條中的“再確認(rèn)或再驗證”不包括改變性再驗證（與再確認(rèn)），而是將其放在了新版GMP第一百四十二條中。

    對于設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。

    關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。

    筆者認(rèn)為，國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)主動開展持續(xù)工藝確認(rèn)，以更精準(zhǔn)有效的持續(xù)確認(rèn)替代定期的再驗證。

    另外需要引起關(guān)注的是，在新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄中特別強(qiáng)調(diào)了“應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險管理方法評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護(hù)和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證”。這也是驗證技術(shù)已成為支撐制藥質(zhì)量體系有效運行的核心手段的直接體現(xiàn)。   

    新版GMP增加了企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃的要求（見第一百四十五條）。強(qiáng)調(diào)企業(yè)驗證活動都應(yīng)事先制定計劃，驗證的關(guān)鍵信息都應(yīng)在其中，并以文件的形式記錄、保存驗證信息。

    同時，為了有利于藥品生產(chǎn)和檢驗“驗證狀態(tài)的保持”，在第一百四十六條提出了在驗證總計劃和其他相關(guān)文件中必須作出明確規(guī)定：要保持廠房、設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗儀器和檢驗方法持續(xù)穩(wěn)定，保證其始終處于驗證過的狀態(tài)。

    驗證總計劃（VMP）是確認(rèn)與驗證工作要遵循的各項基本原則和關(guān)鍵要素等關(guān)鍵信息的匯總。它闡述了企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗證的各個系統(tǒng)，驗證所遵循的規(guī)范，各個系統(tǒng)驗證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，是對整個驗證程序、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和計劃的全面安排，是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行驗證的綱領(lǐng)性文件。

    對于大型和復(fù)雜的項目（如建造多個新廠房等），可制訂單獨的項目驗證總計劃（針對每個新廠房），這便于清晰描述出所有驗證活動，使工作更具針對性和指導(dǎo)性。

    新版GMP《確認(rèn)與驗證》附錄特別要求，驗證總計劃應(yīng)當(dāng)至少包含確認(rèn)與驗證的基本原則；確認(rèn)與驗證活動的組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)；待確認(rèn)或驗證項目的概述；確認(rèn)或驗證方案、報告的基本要求；總體計劃和日程安排；在確認(rèn)與驗證中偏差處理和變更控制的管理；保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗證；所引用的文件、文獻(xiàn)等信息。

    驗證工作是參與藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動各部門共同的責(zé)任。驗證總計劃包括了生產(chǎn)系統(tǒng)驗證和質(zhì)量系統(tǒng)驗證內(nèi)容，所以驗證總計劃誰起草并不是主要問題。如果驗證工作歸屬于質(zhì)量部，則驗證總計劃由質(zhì)量部起草或是由各部門分別起草后由質(zhì)量部QA人員匯總，再由各相關(guān)部門共同審核；如果設(shè)有獨立的驗證部門，那就由驗證部門起草，質(zhì)量部門牽頭各部門一起審核。驗證總計劃的批準(zhǔn)人可以是企業(yè)負(fù)責(zé)人，也可由企業(yè)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人與企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn)。

    驗證工作實施的依據(jù)是確認(rèn)或驗證方案。確認(rèn)或驗證方案是一份對確認(rèn)或驗證活動和合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)描述的文件。確認(rèn)或驗證方案內(nèi)容包括：確認(rèn)或驗證對象、目的、目標(biāo)和范圍、要求與內(nèi)容、實施所需條件、標(biāo)準(zhǔn)、測試方法和時間進(jìn)度等。

    確認(rèn)或驗證報告是驗證工作完成的證明。確認(rèn)或驗證報告內(nèi)容包括：確認(rèn)或驗證實施情況、實施結(jié)果總結(jié)和分析、偏差和糾正措施、結(jié)論、附件（包括原始數(shù)據(jù)）及參考資料等。

    新版GMP指出，在實施確認(rèn)或驗證前，要根據(jù)具體確認(rèn)或驗證對象制定確認(rèn)或驗證方案，而且要經(jīng)過審核批準(zhǔn)后方可實施。參與確認(rèn)或驗證人員的職責(zé)應(yīng)在方案中予以明確（見第一百四十七條）。同時規(guī)定應(yīng)按照經(jīng)過批準(zhǔn)的確認(rèn)或驗證方案展開確認(rèn)或驗證工作，并對工作完成后的文件編制提出了要求：確認(rèn)或驗證工作要有記錄，實施結(jié)束要有書面的確認(rèn)或驗證報告，記錄確認(rèn)或驗證的結(jié)果、結(jié)論、評價、建議等，并通過審批，歸檔保存（見第一百四十八條）。

    確認(rèn)與驗證方案要經(jīng)過審核和批準(zhǔn)。確認(rèn)與驗證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。

    目前，供應(yīng)商參與藥企確認(rèn)與驗證活動或由第三方提供驗證服務(wù)的現(xiàn)象相當(dāng)普遍，若是供應(yīng)商或第三方提供的確認(rèn)與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對文件的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)。

    在確認(rèn)或驗證活動結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認(rèn)或驗證報告。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報告中對確認(rèn)與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評估，必要時進(jìn)行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；對于已批準(zhǔn)的確認(rèn)與驗證方案的變更，進(jìn)行評估并采取相應(yīng)的控制措施。確認(rèn)或驗證報告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過書面審核、批準(zhǔn)。

    當(dāng)驗證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并按偏差程序處理。企業(yè)如對原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，需進(jìn)行科學(xué)評估，走相應(yīng)變更程序。

    新版GMP還強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的確定要以驗證結(jié)果為依據(jù)（見第一百四十九條）。

    應(yīng)特別注意，工藝規(guī)程、操作規(guī)程、中間產(chǎn)品（體）/中間過程控制標(biāo)準(zhǔn)、物料與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及檢驗方法均需在工藝驗證后批準(zhǔn)，方可成為在日常工作中正式執(zhí)行的受控文件，任何變更必須執(zhí)行變更控制程序，必要時進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。

三、結(jié)束語

    筆者以為，科學(xué)而有效的確認(rèn)與驗證活動必須專注于產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)能力的保證，不能僅出于滿足法規(guī)的符合性。應(yīng)遵循基于控制質(zhì)量風(fēng)險的方法，基于降低患者風(fēng)險的理念，首先理解工藝過程，確保足夠的風(fēng)險控制機(jī)制被包含進(jìn)設(shè)計中。以此為立足點，提出一個基于產(chǎn)品和工藝的URS，保證影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵功能受控，把更多注意力放到DQ（設(shè)計確認(rèn)）上，確保質(zhì)量源于設(shè)計的目標(biāo)已達(dá)到；聚焦于PQ（性能確認(rèn)）以證明URS得到滿足。立足于研發(fā)獲得的信息與知識開展工藝驗證活動，把物料屬性和工藝參數(shù)與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相互聯(lián)系起來，傾心力于那些重要的、影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。只有這樣，才能確保驗證工作的效率，減少和避免在驗證工作中普遍存在的“高投入，低收效”的狀況。

    驗證是GMP的基石，是藥品質(zhì)量風(fēng)險得到有效控制的證明，是支撐藥品質(zhì)量管理體系有效運行的核心手段。質(zhì)量源于設(shè)計，設(shè)計方案的可行性和設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)的可靠性須借助驗證技術(shù)加以證明?！皹?biāo)準(zhǔn)”依托于過程，并最終為過程受控服務(wù)。以確認(rèn)與驗證結(jié)果為基礎(chǔ)的“標(biāo)準(zhǔn)”的確立，使我們有章可循，按章辦事。從而實現(xiàn)過程確實受控的目標(biāo)。過程管理又要遵循動態(tài)法則，在以“標(biāo)準(zhǔn)”對影響質(zhì)量的各個因素監(jiān)控的同時，又必須用各種過程監(jiān)控的實際數(shù)據(jù)來考核“標(biāo)準(zhǔn)”制定的合理性及有效性，對已確認(rèn)或驗證狀態(tài)是否發(fā)生漂移作出評估，進(jìn)而通過再次確認(rèn)/再次驗證的手段或?qū)v史數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧總結(jié)的辦法，對確認(rèn)或驗證狀態(tài)進(jìn)行持續(xù)核實（或稱核查）。必要時，對“標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行適當(dāng)?shù)男抻啞?/span>

本文來自：蒲公英制藥技術(shù)論壇