人妖一区二区在线_欧美日本大码a∨_亚洲欧美国产一区二区三区_天天夜夜夜操操操

驗(yàn)證行為在日常生活里無(wú)處不在，驗(yàn)證技術(shù)存在于各行各業(yè)當(dāng)中。

 對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)而言，驗(yàn)證行為是企業(yè)定標(biāo)及達(dá)標(biāo)運(yùn)行的基礎(chǔ)，驗(yàn)證文件則是有效實(shí)施GMP的重要證據(jù)。企業(yè)可以通過(guò)貫穿于產(chǎn)品生命周期全過(guò)程的確認(rèn)或驗(yàn)證工作來(lái)證明影響質(zhì)量的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，為持    續(xù)生產(chǎn)出合格藥品提供保證。對(duì)于藥監(jiān)部門來(lái)講，驗(yàn)證是保證藥品質(zhì)量的根本，必須從法規(guī)上強(qiáng)制性加以規(guī)定和要求。

驗(yàn)證技術(shù)在制藥行業(yè)的引入、應(yīng)用與發(fā)展

美國(guó)率先開始在制藥行業(yè)應(yīng)用驗(yàn)證技術(shù)。最初，旨在以“通過(guò)驗(yàn)證確立控制生產(chǎn)過(guò)程的運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的監(jiān)控，控制整個(gè)工藝過(guò)程，確保質(zhì)量”為指導(dǎo)思想，強(qiáng)化生產(chǎn)的全過(guò)程管理，隨即被全球同行吸納和推廣。

隨著藥品質(zhì)量管理實(shí)踐的深入，大家逐漸意識(shí)到：開發(fā)設(shè)計(jì)是產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的階段，產(chǎn)品設(shè)計(jì)上若存在缺陷，無(wú)論制造過(guò)程怎樣嚴(yán)格，生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品總是存在“先天不足”，因此，提出了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）。

 “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念的出現(xiàn)，使質(zhì)量管理由生產(chǎn)過(guò)程管理與檢驗(yàn)控制延伸至設(shè)計(jì)階段。而驗(yàn)證既是用試驗(yàn)來(lái)證實(shí)設(shè)計(jì)可性的過(guò)程，也是將設(shè)計(jì)的設(shè)想變成現(xiàn)實(shí)的過(guò)程。可見，驗(yàn)證技術(shù)滲透到了產(chǎn)品生命周期（從產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)，直至產(chǎn)品退市）全過(guò)程和全部細(xì)節(jié)，逐漸成為支撐制藥質(zhì)量體系有效運(yùn)行的核心手段。

基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，美國(guó)FDA于2011年1月24日發(fā)布的《工藝驗(yàn)證行業(yè)指南：一般原則與方法》把工藝驗(yàn)證與產(chǎn)品生命周期概念，以及現(xiàn)行GMP要求進(jìn)行整合，將工藝驗(yàn)證分為工藝設(shè)計(jì)、工藝確認(rèn)和持續(xù)工藝核實(shí)/核查三個(gè)階段。

第一階段為工藝設(shè)計(jì)，即基于開發(fā)和中試生產(chǎn)獲得知識(shí)來(lái)確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)，確定商業(yè)化生產(chǎn)的工藝（即在研發(fā)階段不斷地理解工藝和“預(yù)確認(rèn)”工藝）。

第二階段為工藝確認(rèn)，即對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以判斷證實(shí)第一階段中設(shè)計(jì)的工藝能否可重現(xiàn)的持續(xù)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。
第三階段為持續(xù)工藝核實(shí)/核查，即在日常商業(yè)化生產(chǎn)中對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量與工藝能力不斷進(jìn)行監(jiān)控、趨勢(shì)分析和評(píng)估，對(duì)預(yù)見和發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題采取措施加以解決，從而使工藝保持持續(xù)地受控。

美國(guó)cGMP以藥品生產(chǎn)工藝為主線，將產(chǎn)品研發(fā)工作中的工藝設(shè)計(jì)作為工藝驗(yàn)證的第一階段，旨在強(qiáng)調(diào)工藝設(shè)計(jì)對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，要重視在產(chǎn)品開發(fā)和中試中獲得的產(chǎn)品認(rèn)知信息。另外，F(xiàn)DA認(rèn)為工藝驗(yàn)證也是對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備的適應(yīng)性確認(rèn)，因此，將這一部分確認(rèn)工作納入到工藝驗(yàn)證的第二階段（即工藝確認(rèn)）當(dāng)中。作為驗(yàn)證中第三階段的“持續(xù)工藝核實(shí)/核查”目標(biāo)是持續(xù)保證工藝能維持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證狀態(tài)）。

在歐盟于2015年10月1日生效的《確認(rèn)與驗(yàn)證》（附錄15）最終修訂稿中，也明確了“藥品生產(chǎn)企業(yè)通過(guò)對(duì)藥品與工藝整個(gè)生命周期的確認(rèn)與驗(yàn)證來(lái)控制其特定操作的關(guān)鍵方面”新的原則要求，引入了“持續(xù)工藝確證”，在理念上與FDA相通。

我國(guó)藥監(jiān)總局于2015年12月1日實(shí)施的新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄在我國(guó)新版GMP對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證的基本要求基礎(chǔ)上，同樣提出了“持續(xù)工藝確認(rèn)”的要求。明確了在產(chǎn)品生命周期中，通過(guò)對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于控制狀態(tài)。強(qiáng)調(diào)在產(chǎn)品質(zhì)量回顧過(guò)程中應(yīng)采用持續(xù)工藝確認(rèn)的方法支持產(chǎn)品的驗(yàn)證狀態(tài)，還要考慮當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。指出要根據(jù)對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。我國(guó)制藥企業(yè)必須更新觀念，緊緊跟上發(fā)展的步伐，以符合GMP對(duì)驗(yàn)證工作的新要求。

驗(yàn)證是項(xiàng)多學(xué)科、全方位的工作，目前國(guó)內(nèi)驗(yàn)證水平整體比歐美制藥企業(yè)差距較大，僅依靠對(duì)我國(guó)新版GMP中的12條原則性規(guī)定以及《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄中概括性要求的學(xué)習(xí)，不足以保證搞好驗(yàn)證工作，有必要學(xué)習(xí)參照國(guó)外關(guān)于驗(yàn)證工作方面的相關(guān)法規(guī)與指南，以指導(dǎo)我們的實(shí)際操作。

新版GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”條款解讀（結(jié)合《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄）

與舊版相比，新版GMP引入了“確認(rèn)”這一概念，旨在對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證作出區(qū)分。

確認(rèn)是對(duì)本身性能的認(rèn)定，內(nèi)涵歸屬于性能檢驗(yàn)。通常用于廠房與設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器。而驗(yàn)證是特定條件下對(duì)適用性的認(rèn)定，內(nèi)涵歸屬于性能保障。通常用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)。

例如，滅菌設(shè)備確認(rèn)，是指對(duì)滅菌設(shè)備性能的認(rèn)定。滅菌工藝驗(yàn)證是對(duì)滅菌設(shè)備在實(shí)際使用中采用的滅菌程序，在滅菌設(shè)備與工藝條件（如115℃，30分鐘）相結(jié)合的情況下的認(rèn)定。

制藥企業(yè)需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作主要有：廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）確認(rèn)、生產(chǎn)設(shè)備和檢驗(yàn)儀器確認(rèn)；工藝驗(yàn)證、分析方法驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等。

歐盟GMP附錄15最終修訂稿中還增加了包裝驗(yàn)證與運(yùn)輸確證（在新版GMP第一百零五條中也有“對(duì)運(yùn)輸有特殊要求的，其運(yùn)輸條件應(yīng)當(dāng)予以確認(rèn)”的規(guī)定，我國(guó)新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄又將其細(xì)化）等要求。

新版GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)首先要識(shí)別、確定需要做哪些確認(rèn)與驗(yàn)證工作，以證明特定操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，指出了確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果確定（見新版GMP第一百三十八條）。

新版GMP之所以提出了使用“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”的方式來(lái)確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度，是因?yàn)榇_認(rèn)或驗(yàn)證工作根本不可能不分輕重的“等同對(duì)待”，企業(yè)應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式，去識(shí)別欲確認(rèn)或欲驗(yàn)證的關(guān)鍵項(xiàng)目及其關(guān)鍵控制點(diǎn)（風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)），著重抓住影響藥品安全性、有效性和均一性的“關(guān)鍵要素”。這樣才有利于實(shí)現(xiàn)驗(yàn)證水平、經(jīng)濟(jì)性及風(fēng)險(xiǎn)可接受水平的平衡，使確定確認(rèn)或驗(yàn)證工作更具科學(xué)性、針對(duì)性和實(shí)效性。如果沒(méi)有經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估就開展確認(rèn)與驗(yàn)證工作，企業(yè)既無(wú)法向藥監(jiān)部門證明所有的關(guān)鍵項(xiàng)目都在確認(rèn)與驗(yàn)證工作中被涵蓋，也無(wú)法證明所有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)都得到了有效控制。

筆者認(rèn)為，這里提到的“風(fēng)險(xiǎn)”主要是指有可能導(dǎo)致工藝參數(shù)（條件）不具有重現(xiàn)性和缺乏可靠性的風(fēng)險(xiǎn)；有可能導(dǎo)致產(chǎn)品性能不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和缺乏穩(wěn)定性的風(fēng)險(xiǎn)。所要進(jìn)行的“風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”主要是針對(duì)以上風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生可能性的評(píng)估。如設(shè)備是否符合工藝要求、工藝是否穩(wěn)定，批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否波動(dòng)、工藝/產(chǎn)品穩(wěn)定性是否足夠、檢驗(yàn)方法是否能反映真實(shí)質(zhì)量、清潔是否充分等，根據(jù)其對(duì)質(zhì)量的影響程度（直接、間接、是否敏感）來(lái)評(píng)估是否有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

對(duì)確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，應(yīng)該分為兩個(gè)層次

第一層次是對(duì)所有設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的評(píng)估，以此來(lái)確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍。即分析評(píng)估哪些項(xiàng)目若不經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證就極有可能導(dǎo)致上述不符合風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，盡而作出有必要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的判斷和決定。

第二個(gè)層次是針對(duì)每個(gè)確認(rèn)和驗(yàn)證對(duì)象的評(píng)估，以此來(lái)確定具體確認(rèn)與驗(yàn)證工作的程度（深度和廣度）。即針對(duì)那些最有可能導(dǎo)致 “異?！卑l(fā)生，直接影響正常運(yùn)行或產(chǎn)品質(zhì)量的每個(gè)環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)屬性及關(guān)鍵參數(shù)范圍（研發(fā)數(shù)據(jù)和/或歷史數(shù)據(jù)）予以確定，重點(diǎn)確認(rèn)或驗(yàn)證這些關(guān)鍵點(diǎn)，確保確認(rèn)或驗(yàn)證工作的針對(duì)性和有效性。

例如用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)判斷“廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）、設(shè)備”確認(rèn)和驗(yàn)證的范圍和程度，可以采取以下方式：

首先，要確定確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍。可以選擇采用系統(tǒng)影響性分析（SIA）這一工具，將系統(tǒng)分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無(wú)影響系統(tǒng)。對(duì)“直接影響系統(tǒng)”的硬件建議參照國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的《良好工程質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Engineering Practice）進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證，對(duì)“間接影響”或“無(wú)影響”系統(tǒng)按照GEP進(jìn)行設(shè)計(jì)、安裝和調(diào)試即可。

可視為具有“直接影響的因素”主要有：（1）與產(chǎn)品直接接觸（例如空氣質(zhì)量）；（2）用于提供某種輔料，或用于生產(chǎn)某種配料或溶劑（例如注射用水）；（3）用于進(jìn)行清潔或滅菌操作（例如潔凈蒸汽）；（4）用于保持產(chǎn)品的狀態(tài)（例如用于注射液中的惰性氣體）；（5）用于生成用來(lái)判定產(chǎn)品是否合格的數(shù)據(jù)（例如電子批記錄系統(tǒng)，或關(guān)鍵工藝參數(shù)圖表記錄儀）；（6）屬于可影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制系統(tǒng)（例如PLC、 DCS）而且沒(méi)有可獨(dú)立驗(yàn)證控制系統(tǒng)性能的系統(tǒng)。

屬于以上情況任何一項(xiàng)的即必須進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

 其次，針對(duì)每個(gè)確認(rèn)或驗(yàn)證對(duì)象部件（各組成部分）的評(píng)估，以此來(lái)確定具體確認(rèn)與驗(yàn)證工作的程度?？梢赃x擇采用部件關(guān)鍵評(píng)估（CCA）這一工具，將部件分為關(guān)鍵部件和非關(guān)鍵部件。關(guān)鍵部件評(píng)估對(duì)維護(hù)和校驗(yàn)計(jì)劃的制定提供參考。非關(guān)鍵部件只需要按照國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）的《良好工程質(zhì)量管理規(guī)范》（GEP）要求進(jìn)行管理。

某一部件如適用如下任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即表明該部件為關(guān)鍵部件：（1）用于證明是否符合所注冊(cè)工藝的規(guī)定；（2）操作或控制對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有直接的影響；（3）發(fā)生故障或報(bào)警情況對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或功效具有直接的影響；（4）其信息被記錄為批記錄、批放行數(shù)據(jù)或其它GMP相關(guān)文件的一部分；（5）與產(chǎn)品或產(chǎn)品成分直接接觸；（6）用于控制可以影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，而對(duì)控制系統(tǒng)的性能無(wú)獨(dú)立的驗(yàn)證；（7）用于創(chuàng)建或保持某種系統(tǒng)關(guān)鍵狀態(tài)。

屬于以上情況任何一項(xiàng)的，在確認(rèn)或驗(yàn)證時(shí)必須重點(diǎn)關(guān)注。

與98版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》相比，新版GMP擴(kuò)大了驗(yàn)證工作的范圍，要求用于藥品生產(chǎn)中的硬件和軟件均應(yīng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)或驗(yàn)證。除廠房、設(shè)施、設(shè)備需要確認(rèn)外，檢驗(yàn)儀器也需要確認(rèn)；生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)中所采用的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法也需經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。并要求“保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)”（見新版GMP第一百三十九條）。

其中，“驗(yàn)證狀態(tài)保持”強(qiáng)調(diào)了在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，應(yīng)采取有效的手段保持經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證過(guò)的軟、硬件狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定，確保其處于正常且受控的狀態(tài)。

 驗(yàn)證狀態(tài)保持的主要手段有：設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)、設(shè)備儀表的校驗(yàn)、生產(chǎn)過(guò)程控制（監(jiān)控與檢驗(yàn)）、變更控制、產(chǎn)品年度回顧（趨勢(shì)分析與評(píng)估）、再確認(rèn)或再驗(yàn)證等。

 對(duì)于生產(chǎn)工藝而言，采取有效手段監(jiān)測(cè)日常生產(chǎn)中有可能發(fā)生的，與經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的產(chǎn)品注冊(cè)工藝的偏離，并評(píng)估是否有必要采取措施加以預(yù)防或糾正，確保工藝處于監(jiān)控中；持續(xù)收集和分析日常生產(chǎn)中與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的工藝數(shù)據(jù)以判斷產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性在整個(gè)工藝過(guò)程中受控狀況；通過(guò)產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧對(duì)質(zhì)量缺陷投訴、OOS數(shù)據(jù)、偏差、收率波動(dòng)等變化情況進(jìn)行趨勢(shì)分析并評(píng)估工藝過(guò)程是否處于受控狀態(tài)。

對(duì)于廠房、設(shè)施、設(shè)備而言，通過(guò)日常例行監(jiān)測(cè)、維護(hù)與校驗(yàn)程序及計(jì)劃與實(shí)施來(lái)保持確認(rèn)狀態(tài)；通過(guò)對(duì)日常獲得數(shù)據(jù)與設(shè)施及設(shè)備確認(rèn)數(shù)據(jù)的定期評(píng)估確定是否需要再確認(rèn)或再確認(rèn)的程度。

 對(duì)于清潔而言，驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù)應(yīng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)趨勢(shì)分析；必要時(shí)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面進(jìn)行殘留物檢測(cè)（新版GMP第197條-六）；設(shè)備（包括被清潔設(shè)備和用于清潔的設(shè)備）的預(yù)防性維護(hù)和校準(zhǔn)等。

總之，應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，根據(jù)實(shí)際需要選擇驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)工具。

新版GMP第一百四十條特別強(qiáng)調(diào)了確認(rèn)與驗(yàn)證的實(shí)施要有文件、有記錄、有目標(biāo)。明確要求廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)要符合預(yù)定用途及GMP要求，建造安裝要符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，在正常操作方法和工藝條件下其性能可持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝按規(guī)定參數(shù)能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）是新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備驗(yàn)證工作的第一步，內(nèi)容主要包括為了確認(rèn)設(shè)施、系統(tǒng)和設(shè)備的設(shè)計(jì)方案符合期望目標(biāo)所作的各種查證工作及文件記錄。

按照新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄規(guī)定，企業(yè)首先需要以文件的形式向供方提供“用戶需求說(shuō)明（即URS）”。

 通俗地說(shuō)，客戶需求文件（URS）就是設(shè)計(jì)確認(rèn)的檢查標(biāo)準(zhǔn)。它是驗(yàn)證工作獲得成功基礎(chǔ)，有了URS才能有目標(biāo)地展開驗(yàn)證活動(dòng)。

在給供應(yīng)商提供的URS中，企業(yè)要立足于產(chǎn)品與工藝需要，明確提出自己對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備等的使用要求（預(yù)定用途）以及其它相關(guān)法律法規(guī)符合性要求。盡而對(duì)供方所“提供”的廠房、設(shè)施、設(shè)備設(shè)計(jì)方案及說(shuō)明性資料進(jìn)行預(yù)審查，避免設(shè)計(jì)失誤造成無(wú)法彌補(bǔ)的先天性缺陷。

 經(jīng)生產(chǎn)質(zhì)量等相關(guān)負(fù)責(zé)人審核、批準(zhǔn)的用戶需求說(shuō)明（URS）應(yīng)盡可能做到：每一個(gè)需求都有具體的標(biāo)準(zhǔn)；每一個(gè)需求都能夠通過(guò)測(cè)試或確認(rèn)來(lái)證實(shí)供方提供的實(shí)物是否滿足自己的需要；每一個(gè)需求都清楚明確而且是能夠?qū)崿F(xiàn)的；每一個(gè)需求都通過(guò)設(shè)計(jì)和測(cè)試進(jìn)行追蹤。

在進(jìn)行設(shè)計(jì)確認(rèn)時(shí)，要重點(diǎn)關(guān)注與質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵點(diǎn)。如材料材質(zhì)、安全評(píng)估、環(huán)保問(wèn)題、空間要求、使用要求；設(shè)計(jì)是否易于清洗/清潔與檢查；是否引入有害的物料及需要更換的部件等。

 目前，還沒(méi)有一個(gè)行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的設(shè)計(jì)確認(rèn)模式。實(shí)際工作中，如果從項(xiàng)目實(shí)施開始就按照國(guó)家關(guān)于醫(yī)藥建筑、設(shè)備等的相關(guān)規(guī)定操作，將滿足這些規(guī)定的全套資料保存下來(lái)，就基本符合了新版GMP對(duì)設(shè)計(jì)確認(rèn)的檢查要求。如果設(shè)備是定制的話，則更需要加強(qiáng)設(shè)計(jì)確認(rèn)。

另外，在設(shè)計(jì)確認(rèn)階段應(yīng)強(qiáng)化變更管理，對(duì)原設(shè)計(jì)的任何變更都要進(jìn)行記錄，并對(duì)相關(guān)因素作出適應(yīng)性調(diào)整。

安裝確認(rèn)（IQ）是為了證明新的或改造的廠房、設(shè)施、設(shè)備達(dá)到設(shè)計(jì)要求而進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及將技術(shù)資料文件化的工作。

 企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)用戶需求和設(shè)計(jì)確認(rèn)中的技術(shù)要求對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備進(jìn)行驗(yàn)收并記錄。安裝確認(rèn)至少包括：根據(jù)最新的工程圖紙和技術(shù)要求，檢查設(shè)備、管道、公用設(shè)施和儀器的安裝是否符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的圖紙、設(shè)備清單、各類證書及材質(zhì)證明、說(shuō)明書或操作與維護(hù)保養(yǎng)手冊(cè)；對(duì)相應(yīng)的儀器儀表進(jìn)行必要的校準(zhǔn)；工程技術(shù)人員根據(jù)供方提供的技術(shù)資料結(jié)合本企業(yè)實(shí)際情況，起草操作、清潔、校準(zhǔn)和維護(hù)保養(yǎng)等標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。

運(yùn)行確認(rèn)（OQ）是為了證明新的或改造后的廠房、設(shè)施、設(shè)備能在設(shè)計(jì)要求預(yù)期的范圍內(nèi)正常運(yùn)行而作的試車、查證及文件化工作。

運(yùn)行確認(rèn)至少包括：根據(jù)設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)制定運(yùn)行測(cè)試項(xiàng)目；試驗(yàn)/測(cè)試應(yīng)在一種或一組運(yùn)行條件之下進(jìn)行，包括設(shè)備運(yùn)行的上下限，必要時(shí)采用“最差條件”進(jìn)行確認(rèn)，而且測(cè)試要重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果可靠；操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)等操作規(guī)程應(yīng)在運(yùn)行確認(rèn)過(guò)程中進(jìn)行修改和完善，并對(duì)相關(guān)人員培訓(xùn)。

 安裝確認(rèn)與運(yùn)行確認(rèn)一般可以由供應(yīng)商與企業(yè)共同完成。完成了運(yùn)行確認(rèn)相當(dāng)于允許廠房、設(shè)施、設(shè)備正式“放行”使用。

性能確認(rèn)（PQ）是為了證明已安裝連接的廠房、設(shè)施、設(shè)備能夠根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品的技術(shù)要求有效穩(wěn)定（重現(xiàn)性好）運(yùn)行所作的試車、查證及文件化工作。

性能確認(rèn)是使用生產(chǎn)物料、經(jīng)確認(rèn)的替代品或模擬產(chǎn)品，對(duì)每一個(gè)關(guān)鍵控制系統(tǒng)（如溫度控制、壓力控制和攪拌控制等）和所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)（如溫度、壓力和攪拌速度等）進(jìn)行的測(cè)試。性能確認(rèn)方案內(nèi)容包括參數(shù)介紹、測(cè)試條件和方法、測(cè)試的頻率及其標(biāo)準(zhǔn)等，應(yīng)當(dāng)評(píng)估測(cè)試過(guò)程中所需的取樣頻率。

在性能確認(rèn)階段，對(duì)于制劑產(chǎn)品而言，為了證實(shí)設(shè)備能夠滿足商業(yè)化生產(chǎn)的能力，會(huì)在正式生產(chǎn)之前生產(chǎn)一些空白產(chǎn)品。而對(duì)于原料藥來(lái)講，很難在生產(chǎn)中使用所謂的空白物料。有些公司會(huì)運(yùn)行溶劑或水來(lái)模仿原料藥工藝（以水代物料，與試車工作相結(jié)合）。也可以采用投入正規(guī)生產(chǎn)時(shí)所用物料進(jìn)行性能確認(rèn)，將該批次產(chǎn)品同時(shí)定義為工藝驗(yàn)證批和設(shè)備性能確認(rèn)批（企業(yè)承擔(dān)批次失敗所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失風(fēng)險(xiǎn)）。

確認(rèn)工作過(guò)程要有邏輯性和系統(tǒng)性，一般均為先向供方提出URS，然后是DQ、IQ、OQ、PQ。在某些情況下，可以考慮采用性能確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)或工藝驗(yàn)證結(jié)合進(jìn)行的方式，但應(yīng)有充分的說(shuō)明，性能確認(rèn)過(guò)程的取樣頻率需要評(píng)估。

廠房與設(shè)施（含空氣凈化系統(tǒng)，壓縮空氣系統(tǒng)、制水系統(tǒng)等）應(yīng)先于設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)，設(shè)備確認(rèn)應(yīng)在投入正常生產(chǎn)前完成，因?yàn)樯a(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用（見新版GMP第八十三條）。與確認(rèn)相關(guān)的文件記錄包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、可接受標(biāo)準(zhǔn)、操作手冊(cè)等。確認(rèn)應(yīng)按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行，確認(rèn)結(jié)果應(yīng)記錄并反映在確認(rèn)報(bào)告中。

如果確認(rèn)對(duì)象是已經(jīng)在使用的，應(yīng)針對(duì)實(shí)際現(xiàn)狀予以確認(rèn)：進(jìn)行安裝現(xiàn)狀檢查（IQ）、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)檢查測(cè)試（OQ）、與工藝匹配性測(cè)試評(píng)估（PQ）即可。

確認(rèn)是工藝驗(yàn)證的先決條件，廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)應(yīng)列入驗(yàn)證總計(jì)劃中。

工藝驗(yàn)證（PV）的主要目標(biāo)是認(rèn)定所設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。

藥品上市銷售前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的工藝驗(yàn)證。新版GMP特別強(qiáng)調(diào)采用新的產(chǎn)品處方或生產(chǎn)工藝前應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性，以確?！澳軌蚴冀K生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品”（見第一百四十一條）。這里的“預(yù)定用途和注冊(cè)要求”，即指藥品療效、安全性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的符合性。

 工藝驗(yàn)證首先基于從研發(fā)過(guò)程中獲得的對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解，以重點(diǎn)識(shí)別和關(guān)注產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（可從鑒別、理化性質(zhì)、性狀、含量、純度、粒度、微生物限度、晶型等方面考慮）、關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍。采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。

工藝驗(yàn)證前至少應(yīng)完成以下工作：廠房、設(shè)施、設(shè)備經(jīng)過(guò)確認(rèn)并符合要求，分析方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；日常生產(chǎn)操作人員應(yīng)當(dāng)參與工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)；用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料應(yīng)當(dāng)由批準(zhǔn)的供應(yīng)商提供（否則需評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)）并經(jīng)檢驗(yàn)合格放行。

在工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)對(duì)工藝的每一步、每個(gè)單元（工序）操作進(jìn)行完整持續(xù)的生產(chǎn)試驗(yàn)研究。以證明工藝參數(shù)能保持在預(yù)定的設(shè)置區(qū)間和限度以內(nèi)，并且每步的產(chǎn)出與預(yù)期一致并符合質(zhì)量要求。

傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證主要分為：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證。而新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄與歐盟《確認(rèn)與驗(yàn)證》（附錄15）最終修訂稿一樣，不再將回顧性驗(yàn)證視為可以接受的方法，而將工藝驗(yàn)證分為首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)。

傳統(tǒng)的同步驗(yàn)證只在商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行，而新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄明確了同步驗(yàn)證在“在極個(gè)別情況下”可以用于首次驗(yàn)證。如，市場(chǎng)需求有限的藥品 (如病癥稀見的罕用藥)、具有有效期較短的藥品( 如放射性藥物、正電子發(fā)射斷層顯像藥物等)、用于緩解供應(yīng)短缺的醫(yī)療必需藥品（如“非典”這類情況）。

 同步驗(yàn)證是基于收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可做出的選擇。因同步驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)尚未全部完成即已上市，企業(yè)在實(shí)施前有必要與藥監(jiān)部門進(jìn)行溝通，切不可貿(mào)然行事。

當(dāng)采用同步驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加對(duì)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控：對(duì)生產(chǎn)及工藝條件進(jìn)行充分監(jiān)控，每一批必須進(jìn)行穩(wěn)定性檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)及時(shí)進(jìn)行評(píng)估；能迅速評(píng)估客戶投訴以判斷根本原因，從而確定工藝是否需要改進(jìn)或變更；能準(zhǔn)確監(jiān)控已銷售批次盡而確?？焖偌m正任何問(wèn)題或?qū)嵤┊a(chǎn)品召回，最大限度降低企業(yè)所要承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。

新版GMP第一百六十八條指出：“每種藥品的每個(gè)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程”。在新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄中明確要求工藝驗(yàn)證批的批量應(yīng)當(dāng)與預(yù)定的商業(yè)批的批量一致。因此，應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品的工藝特性、設(shè)備的生產(chǎn)能力來(lái)制定每個(gè)產(chǎn)品確定的批量進(jìn)行驗(yàn)證而后按照該批量進(jìn)行正常的重復(fù)性生產(chǎn)。

企業(yè)應(yīng)盡可能杜絕因“以銷定產(chǎn)”而隨意改變批量現(xiàn)象的延續(xù)，若設(shè)定多個(gè)生產(chǎn)批量，則必須對(duì)每個(gè)批量均進(jìn)行工藝驗(yàn)證。

不論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，在工藝驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)上，對(duì)于“至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證”的傳統(tǒng)做法將不再被強(qiáng)制性要求，但這是基于“持續(xù)工藝確認(rèn)”為后盾與支撐而做出的調(diào)整，不能認(rèn)為是放松了對(duì)工藝驗(yàn)證的要求。

 FDA《工藝驗(yàn)證指南：一般原則和方法》2011版中，對(duì)工藝驗(yàn)證運(yùn)行次數(shù)沒(méi)有具體數(shù)目的要求，但強(qiáng)調(diào)了“持續(xù)工藝核實(shí)/核查”。

歐盟第15附錄最終修定稿可能是基于“傳承與過(guò)渡”的需要，還接受工藝驗(yàn)證至少三個(gè)連續(xù)批次的方式。但同時(shí)強(qiáng)調(diào)了“開始使用運(yùn)行三個(gè)批次的驗(yàn)證方式，可能需要應(yīng)用作為一個(gè)持續(xù)工藝確證活動(dòng)一部分的后續(xù)批次中進(jìn)一步獲得的數(shù)據(jù)來(lái)補(bǔ)充”。

我國(guó)新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄也特別指出：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進(jìn)行持續(xù)的工藝確認(rèn)”。

持續(xù)的工藝確認(rèn)可采用兩種方式，一是對(duì)過(guò)程的持續(xù)監(jiān)控，即現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量監(jiān)控；另外就是對(duì)結(jié)果的監(jiān)控，即對(duì)檢測(cè)或檢查的結(jié)果進(jìn)行趨勢(shì)分析。目的是確保設(shè)施與系統(tǒng)、設(shè)備或生產(chǎn)各項(xiàng)操作都按照驗(yàn)證的方式進(jìn)行，當(dāng)發(fā)生偏離可能導(dǎo)致質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)并采取措施。

 歐、美、中各方都強(qiáng)調(diào)了對(duì)工藝性能進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)的重要性。因此，在產(chǎn)品生命周期中，應(yīng)對(duì)商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品加強(qiáng)數(shù)據(jù)分析和趨勢(shì)分析，以確保設(shè)施與設(shè)備、工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控狀態(tài)。并隨著對(duì)工藝?yán)斫獾募由詈凸に囆阅芸刂扑降奶岣撸瑢?duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。

依據(jù)維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)的管理原則，新版GMP強(qiáng)調(diào)了變更控制：當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗(yàn)方法等發(fā)生變更時(shí)要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。必要時(shí)某些變更需經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)（見第一百四十二條）。

 所有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的變更都應(yīng)按正式的變更程序辦理，變更批準(zhǔn)前應(yīng)評(píng)估變更可能對(duì)產(chǎn)品造成的影響，以確定是否需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。

對(duì)于硬件設(shè)施而言，如果更換了設(shè)備關(guān)鍵配件，變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行設(shè)備的安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。

對(duì)于清潔而言，清潔方法、清潔劑或消毒劑發(fā)生改變；增加新的生產(chǎn)品種或產(chǎn)品批量改變，導(dǎo)致加入更難清潔的產(chǎn)品或可接收限度改變；設(shè)備組發(fā)生改變或設(shè)備構(gòu)型改變需進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

對(duì)于已上市藥品而言，當(dāng)現(xiàn)有產(chǎn)品發(fā)生技術(shù)轉(zhuǎn)移（從一個(gè)生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠轉(zhuǎn)移到其他的生產(chǎn)線、生產(chǎn)車間或工廠）、批量以及關(guān)鍵設(shè)備等發(fā)生改變時(shí)，需要進(jìn)行工藝驗(yàn)證。對(duì)于關(guān)鍵工藝與關(guān)鍵工藝參數(shù)等重大變更還必須上報(bào)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)（詳細(xì)參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)）。

為確認(rèn)與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔操作規(guī)程的有效性，新版GMP要求對(duì)清潔方法（即清潔規(guī)程）進(jìn)行驗(yàn)證，明確了清潔方法驗(yàn)證的目的（有效防止污染和交叉污染）、要點(diǎn)和技術(shù)要求（見第一百四十三條）。

設(shè)備污染和交叉污染主要源于理化污染（如活性物質(zhì)殘留、清潔劑殘留、外來(lái)物質(zhì)等）和生物污染（如微生物或內(nèi)毒素等）。進(jìn)行清潔驗(yàn)證前應(yīng)當(dāng)合理地確定活性物質(zhì)殘留、清潔劑和生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)，要使用經(jīng)驗(yàn)證的、足夠靈敏的分析方法進(jìn)行檢測(cè)。

通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定驗(yàn)證的產(chǎn)品以及設(shè)備的清洗最差條件，重點(diǎn)確認(rèn)最難清潔的部位和產(chǎn)品的清潔效果?；趯?duì)待清潔設(shè)備較長(zhǎng)時(shí)間放置后可能加大清潔難度（待清潔物質(zhì)附著力增加），以及已清潔設(shè)備較長(zhǎng)時(shí)間放置被生微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)增加的考慮，應(yīng)當(dāng)通過(guò)驗(yàn)證確定已清潔設(shè)備保留時(shí)間（清潔后至再使用之間的間隔時(shí)間）和待清潔設(shè)備保留時(shí)間（設(shè)備使用后至清潔之間的間隔時(shí)間）。

清潔驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)和工藝驗(yàn)證類似，國(guó)內(nèi)外GMP要求并未強(qiáng)制限定為必須進(jìn)行連續(xù)三次。我國(guó)新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄明確指出：清潔驗(yàn)證次數(shù)應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定，但通常要進(jìn)行至少連續(xù)三次成功的清潔程序并符合制訂的可接受標(biāo)準(zhǔn)，方可認(rèn)定該方法通過(guò)了驗(yàn)證。

另外，即使在生產(chǎn)過(guò)程中采用了經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè)（新版GMP-第一百九十七條-㈥），對(duì)設(shè)備的清潔效果進(jìn)行持續(xù)確認(rèn)。

對(duì)于處在研發(fā)階段的藥物（如臨床試驗(yàn)樣品）或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認(rèn)清潔效果的方式替代清潔驗(yàn)證（新修訂的歐盟《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄采用了“清潔確證”這樣一個(gè)新概念）。對(duì)于無(wú)法采用清潔驗(yàn)證的方式來(lái)評(píng)價(jià)設(shè)備清潔效果，則產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)采用專用設(shè)備生產(chǎn)。

正如美國(guó)《清潔工藝驗(yàn)證檢查指南》所指出的，圍繞著“為什么要做清洗操作？怎么做？清洗的方法是什么？清洗到什么程度？怎么判斷已經(jīng)清洗干凈？清洗的檢測(cè)方法是什么？用什么方法判斷已清洗好了？取樣位置是什么？什么時(shí)間取樣？取樣的頻率和方法？”這幾個(gè)核心問(wèn)題開展清潔驗(yàn)證工作，也就把握住了清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵。

由于目前手工清潔仍被普遍采用，對(duì)人員的操作要求極高，重復(fù)性較差。為了證明清潔方法的持續(xù)有效，需要定期進(jìn)行清潔再驗(yàn)證，以確認(rèn)清潔方法的有效性。

另外，當(dāng)采用階段性生產(chǎn)方式時(shí)，考慮到殘留物“累積效應(yīng)”的影響，應(yīng)當(dāng)選擇階段性生產(chǎn)的最長(zhǎng)時(shí)間和最大批次數(shù)量開展清潔驗(yàn)證，以作為評(píng)價(jià)依據(jù)。

由于反復(fù)清洗至清潔的方式不具備“重現(xiàn)性”，我國(guó)新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄借鑒了歐盟的《確認(rèn)與驗(yàn)證》（附錄15）的要求，不再接受在清潔驗(yàn)證中用“目視清潔”作為唯一可接受標(biāo)準(zhǔn)使用的作法。

另外，活性物質(zhì)殘留風(fēng)險(xiǎn)主要是其可能帶來(lái)的潛在毒性，其風(fēng)險(xiǎn)可接受的限度來(lái)源于其本身的毒性數(shù)據(jù)，傳統(tǒng)的10ppm或1/1000日劑量計(jì)算殘留的方法將逐漸被基于風(fēng)險(xiǎn)的毒理學(xué)評(píng)估計(jì)算方法代替（具體參見歐盟2014年發(fā)布的《在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)建立健康暴露限度指南》）。因此，我國(guó)新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄也明確了活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)的建立要基于毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料的評(píng)估。

總之，清潔驗(yàn)證的內(nèi)容至少包括：“臟”設(shè)備貯存時(shí)限；“凈”設(shè)備貯存時(shí)限；清潔效果；連續(xù)生產(chǎn)允許時(shí)限四個(gè)方面。一般按照制訂清潔方法、驗(yàn)證（驗(yàn)證后確認(rèn)清潔方法的有效性，確定定期確認(rèn)的周期以及定期確認(rèn)的檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)）、定期確認(rèn)、必要時(shí)（相關(guān)條件發(fā)生變化）進(jìn)行再驗(yàn)證這樣一個(gè)流程進(jìn)行。

再確認(rèn)或再驗(yàn)證是指對(duì)已經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證過(guò)的設(shè)施、設(shè)備、工藝和操作（包括清潔方法）等在使用一定周期后，旨在證實(shí)其“驗(yàn)證狀態(tài)”是否發(fā)生漂移而開展的工作。在此，應(yīng)充分考慮質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用，對(duì)設(shè)施、設(shè)備和工藝等進(jìn)行定期的回顧審核，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)回顧來(lái)進(jìn)行差距分析以發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，找出存在的問(wèn)題，當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施，考慮是否需要實(shí)施再確認(rèn)或再驗(yàn)證。通過(guò)再驗(yàn)證使設(shè)備儀器得以校正，各種偏移得到修正，相關(guān)規(guī)程或標(biāo)準(zhǔn)得以完善。

傳統(tǒng)的再驗(yàn)證（涵蓋再確認(rèn)）包括強(qiáng)制再驗(yàn)證（如無(wú)菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)、計(jì)量器具的強(qiáng)制檢定、高效過(guò)濾器檢漏等）、定期再驗(yàn)證（如滅菌設(shè)備等）、改變性再驗(yàn)證。

與98版GMP第五十八條闡述的“再驗(yàn)證（涵蓋再確認(rèn)）”相比，新版GMP對(duì)再確認(rèn)或再驗(yàn)證作出了重新劃分，其第一百四十四條中的“再確認(rèn)或再驗(yàn)證”不包括改變性再驗(yàn)證（與再確認(rèn)），而是將其放在了新版GMP第一百四十二條中。

對(duì)于設(shè)施、設(shè)備和工藝，包括清潔方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行定期評(píng)估，以確認(rèn)它們持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)。

關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期效果。

筆者認(rèn)為，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)主動(dòng)開展持續(xù)工藝確認(rèn)，以更精準(zhǔn)有效的持續(xù)確認(rèn)替代定期的再驗(yàn)證。

另外需要引起關(guān)注的是，在新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄中特別強(qiáng)調(diào)了“應(yīng)當(dāng)采用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量管理體系、文件、驗(yàn)證、法規(guī)符合性、校準(zhǔn)、維護(hù)和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時(shí)，進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證”。這也是驗(yàn)證技術(shù)已成為支撐制藥質(zhì)量體系有效運(yùn)行的核心手段的直接體現(xiàn)。   

新版GMP增加了企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃的要求（見第一百四十五條）。強(qiáng)調(diào)企業(yè)驗(yàn)證活動(dòng)都應(yīng)事先制定計(jì)劃，驗(yàn)證的關(guān)鍵信息都應(yīng)在其中，并以文件的形式記錄、保存驗(yàn)證信息。

 同時(shí)，為了有利于藥品生產(chǎn)和檢驗(yàn)“驗(yàn)證狀態(tài)的保持”，在第一百四十六條提出了在驗(yàn)證總計(jì)劃和其他相關(guān)文件中必須作出明確規(guī)定：要保持廠房、設(shè)施、設(shè)備、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法持續(xù)穩(wěn)定，保證其始終處于驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)。

驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP）是確認(rèn)與驗(yàn)證工作要遵循的各項(xiàng)基本原則和關(guān)鍵要素等關(guān)鍵信息的匯總。它闡述了企業(yè)應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證的各個(gè)系統(tǒng)，驗(yàn)證所遵循的規(guī)范，各個(gè)系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)，是對(duì)整個(gè)驗(yàn)證程序、組織結(jié)構(gòu)、內(nèi)容和計(jì)劃的全面安排，是指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行驗(yàn)證的綱領(lǐng)性文件。

對(duì)于大型和復(fù)雜的項(xiàng)目（如建造多個(gè)新廠房等），可制訂單獨(dú)的項(xiàng)目驗(yàn)證總計(jì)劃（針對(duì)每個(gè)新廠房），這便于清晰描述出所有驗(yàn)證活動(dòng)，使工作更具針對(duì)性和指導(dǎo)性。

新版GMP《確認(rèn)與驗(yàn)證》附錄特別要求，驗(yàn)證總計(jì)劃應(yīng)當(dāng)至少包含確認(rèn)與驗(yàn)證的基本原則；確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)的組織機(jī)構(gòu)及職責(zé)；待確認(rèn)或驗(yàn)證項(xiàng)目的概述；確認(rèn)或驗(yàn)證方案、報(bào)告的基本要求；總體計(jì)劃和日程安排；在確認(rèn)與驗(yàn)證中偏差處理和變更控制的管理；保持持續(xù)驗(yàn)證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認(rèn)和再驗(yàn)證；所引用的文件、文獻(xiàn)等信息。

驗(yàn)證工作是參與藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動(dòng)各部門共同的責(zé)任。驗(yàn)證總計(jì)劃包括了生產(chǎn)系統(tǒng)驗(yàn)證和質(zhì)量系統(tǒng)驗(yàn)證內(nèi)容，所以驗(yàn)證總計(jì)劃誰(shuí)起草并不是主要問(wèn)題。如果驗(yàn)證工作歸屬于質(zhì)量部，則驗(yàn)證總計(jì)劃由質(zhì)量部起草或是由各部門分別起草后由質(zhì)量部QA人員匯總，再由各相關(guān)部門共同審核；如果設(shè)有獨(dú)立的驗(yàn)證部門，那就由驗(yàn)證部門起草，質(zhì)量部門牽頭各部門一起審核。驗(yàn)證總計(jì)劃的批準(zhǔn)人可以是企業(yè)負(fù)責(zé)人，也可由企業(yè)生產(chǎn)負(fù)責(zé)人與企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人共同批準(zhǔn)。

驗(yàn)證工作實(shí)施的依據(jù)是確認(rèn)或驗(yàn)證方案。確認(rèn)或驗(yàn)證方案是一份對(duì)確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)和合格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行詳細(xì)描述的文件。確認(rèn)或驗(yàn)證方案內(nèi)容包括：確認(rèn)或驗(yàn)證對(duì)象、目的、目標(biāo)和范圍、要求與內(nèi)容、實(shí)施所需條件、標(biāo)準(zhǔn)、測(cè)試方法和時(shí)間進(jìn)度等。

確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告是驗(yàn)證工作完成的證明。確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告內(nèi)容包括：確認(rèn)或驗(yàn)證實(shí)施情況、實(shí)施結(jié)果總結(jié)和分析、偏差和糾正措施、結(jié)論、附件（包括原始數(shù)據(jù)）及參考資料等。

新版GMP指出，在實(shí)施確認(rèn)或驗(yàn)證前，要根據(jù)具體確認(rèn)或驗(yàn)證對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，而且要經(jīng)過(guò)審核批準(zhǔn)后方可實(shí)施。參與確認(rèn)或驗(yàn)證人員的職責(zé)應(yīng)在方案中予以明確（見第一百四十七條）。同時(shí)規(guī)定應(yīng)按照經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的確認(rèn)或驗(yàn)證方案展開確認(rèn)或驗(yàn)證工作，并對(duì)工作完成后的文件編制提出了要求：確認(rèn)或驗(yàn)證工作要有記錄，實(shí)施結(jié)束要有書面的確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告，記錄確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果、結(jié)論、評(píng)價(jià)、建議等，并通過(guò)審批，歸檔保存（見第一百四十八條）。

確認(rèn)與驗(yàn)證方案要經(jīng)過(guò)審核和批準(zhǔn)。確認(rèn)與驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)。

目前，供應(yīng)商參與藥企確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)或由第三方提供驗(yàn)證服務(wù)的現(xiàn)象相當(dāng)普遍，若是供應(yīng)商或第三方提供的確認(rèn)與驗(yàn)證的方案、數(shù)據(jù)或報(bào)告，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)文件的適用性和符合性進(jìn)行審核、批準(zhǔn)。

在確認(rèn)或驗(yàn)證活動(dòng)結(jié)束后，應(yīng)當(dāng)及時(shí)匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告。企業(yè)應(yīng)當(dāng)在報(bào)告中對(duì)確認(rèn)與驗(yàn)證過(guò)程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施；對(duì)于已批準(zhǔn)的確認(rèn)與驗(yàn)證方案的變更，進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的控制措施。確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)書面審核、批準(zhǔn)。

當(dāng)驗(yàn)證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并按偏差程序處理。企業(yè)如對(duì)原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，需進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，走相應(yīng)變更程序。

新版GMP還強(qiáng)調(diào)了藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的確定要以驗(yàn)證結(jié)果為依據(jù)（見第一百四十九條）。

應(yīng)特別注意，工藝規(guī)程、操作規(guī)程、中間產(chǎn)品（體）/中間過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)、物料與產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法均需在工藝驗(yàn)證后批準(zhǔn)，方可成為在日常工作中正式執(zhí)行的受控文件，任何變更必須執(zhí)行變更控制程序，必要時(shí)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。

結(jié)束語(yǔ)

筆者以為，科學(xué)而有效的確認(rèn)與驗(yàn)證活動(dòng)必須專注于產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)能力的保證，不能僅出于滿足法規(guī)的符合性。應(yīng)遵循基于控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的方法，基于降低患者風(fēng)險(xiǎn)的理念，首先理解工藝過(guò)程，確保足夠的風(fēng)險(xiǎn)控制機(jī)制被包含進(jìn)設(shè)計(jì)中。以此為立足點(diǎn)，提出一個(gè)基于產(chǎn)品和工藝的URS，保證影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，關(guān)鍵功能受控，把更多注意力放到DQ（設(shè)計(jì)確認(rèn)）上，確保質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的目標(biāo)已達(dá)到；聚焦于PQ（性能確認(rèn)）以證明URS得到滿足。立足于研發(fā)獲得的信息與知識(shí)開展工藝驗(yàn)證活動(dòng)，把物料屬性和工藝參數(shù)與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性相互聯(lián)系起來(lái)，傾心力于那些重要的、影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素。只有這樣，才能確保驗(yàn)證工作的效率，減少和避免在驗(yàn)證工作中普遍存在的“高投入，低收效”的狀況。

驗(yàn)證是GMP的基石，是藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)得到有效控制的證明，是支撐藥品質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的核心手段。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，設(shè)計(jì)方案的可行性和設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)的可靠性須借助驗(yàn)證技術(shù)加以證明。“標(biāo)準(zhǔn)”依托于過(guò)程，并最終為過(guò)程受控服務(wù)。以確認(rèn)與驗(yàn)證結(jié)果為基礎(chǔ)的“標(biāo)準(zhǔn)”的確立，使我們有章可循，按章辦事。從而實(shí)現(xiàn)過(guò)程確實(shí)受控的目標(biāo)。過(guò)程管理又要遵循動(dòng)態(tài)法則，在以“標(biāo)準(zhǔn)”對(duì)影響質(zhì)量的各個(gè)因素監(jiān)控的同時(shí)，又必須用各種過(guò)程監(jiān)控的實(shí)際數(shù)據(jù)來(lái)考核“標(biāo)準(zhǔn)”制定的合理性及有效性，對(duì)已確認(rèn)或驗(yàn)證狀態(tài)是否發(fā)生漂移作出評(píng)估，進(jìn)而通過(guò)再次確認(rèn)/再次驗(yàn)證的手段或?qū)v史數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧總結(jié)的辦法，對(duì)確認(rèn)或驗(yàn)證狀態(tài)進(jìn)行持續(xù)核實(shí)（或稱核查）。必要時(shí)，對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行適當(dāng)?shù)男抻啞?/p>

【來(lái)源】蒲公英

【整理】TACRO