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1、監(jiān)管法規(guī)規(guī)定

臨床試驗(yàn)是證明產(chǎn)品安全性有效性的重要途徑和手段。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是指在相應(yīng)的臨床環(huán)境中，對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的普通醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過(guò)程，或?qū)w外診斷試劑的臨床性能進(jìn)行系統(tǒng)性研究的過(guò)程。

《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》(中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào))規(guī)定第一類醫(yī)療器械不需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)，第二、三類醫(yī)療器械注冊(cè)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。部分產(chǎn)品可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布。臨床試驗(yàn)應(yīng)在有資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院衛(wèi)生計(jì)生主管部門認(rèn)定并公布。

在沒(méi)有發(fā)布目錄之前，體外診斷試劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在省級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。對(duì)于特殊使用目的的體外診斷試劑產(chǎn)品，可以在符合要求的市級(jí)以上的疾病控制中心、?？漆t(yī)院或檢驗(yàn)檢疫所、戒毒中心等機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。第三類體外診斷試劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于3家(含3家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、第二類體外診斷試劑申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)選定不少于2家(含2家)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

一般第三類體外診斷試劑總樣本量至少為1000例，第二類至少為200例。另外，對(duì)于一些特殊情況會(huì)有不同的最低樣本量要求。體外診斷試劑的樣本量與樣本分布，在符合有關(guān)最低樣本量要求的前提下，還應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。普通醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在兩個(gè)或者兩個(gè)以上有資質(zhì)的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，樣本量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的方案和報(bào)告中都應(yīng)明確試驗(yàn)所采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和評(píng)價(jià)方法。  

2、統(tǒng)計(jì)分析存在的主要問(wèn)題

醫(yī)療器械的種類繁多，臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法選擇存在較大差異。

2.1 統(tǒng)計(jì)報(bào)告資料 

臨床原始數(shù)據(jù)不完整。很多臨床統(tǒng)計(jì)報(bào)告沒(méi)有按照法規(guī)要求提交完整的臨床原始數(shù)據(jù)，例如完全不提交原始數(shù)據(jù)、只提交部分病例的原始數(shù)據(jù)、原始數(shù)據(jù)中病例信息不完整(缺少病歷號(hào)、人口學(xué)信息、臨床診斷等)、原始數(shù)據(jù)無(wú)操作人復(fù)核人簽字、無(wú)醫(yī)療機(jī)構(gòu)蓋章等。

不提交比對(duì)產(chǎn)品的說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)包含著產(chǎn)品性能、參考區(qū)間等重要信息，直接影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，是統(tǒng)計(jì)報(bào)告資料的重要組成部分。

2.2 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案 

缺少合理的樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。這一點(diǎn)往往會(huì)導(dǎo)致樣本選擇不合理或不全面，例如沒(méi)有結(jié)合產(chǎn)品預(yù)期用途和疾病發(fā)病率入選有相關(guān)疾病背景的病例，入選的樣本不能完整覆蓋定量產(chǎn)品的線性范圍或缺少定性產(chǎn)品檢測(cè)灰區(qū)附近的樣本。

方案和報(bào)告的描述有差異，特別是樣本量。很多臨床試驗(yàn)會(huì)出現(xiàn)方案規(guī)定共入選100例樣本，其中陽(yáng)性樣本不少于30%，而報(bào)告中樣本數(shù)卻不足或大于100例，陽(yáng)性樣本率達(dá)不到30%等。

臨床試驗(yàn)中采用的試驗(yàn)機(jī)型不是產(chǎn)品的適用機(jī)型。部分臨床試驗(yàn)采用的試驗(yàn)機(jī)型不是待考核產(chǎn)品或比對(duì)產(chǎn)品的適用機(jī)型。這涉及到試劑和儀器的系統(tǒng)匹配性，影響試驗(yàn)結(jié)果及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的判定。

各分機(jī)構(gòu)之間方案不一致，如兩家臨床機(jī)構(gòu)所使用的對(duì)照產(chǎn)品或適用機(jī)型不一致。分機(jī)構(gòu)方案的不一致性會(huì)影響合并分析的適用性。若忽略這一點(diǎn)，則會(huì)導(dǎo)致總結(jié)報(bào)告不可接受。 

2.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

沒(méi)有對(duì)樣本的人口學(xué)資料進(jìn)行描述分析。很多臨床試驗(yàn)報(bào)告都沒(méi)有對(duì)受試樣本的人口學(xué)資料進(jìn)行描述。特別是性別或年齡等會(huì)影響產(chǎn)品的參考區(qū)間從而影響陰陽(yáng)性的判斷，報(bào)告沒(méi)有進(jìn)行分開(kāi)描述和分析。

統(tǒng)計(jì)方法單一，不全面。目前醫(yī)療器械(含體外診斷試劑)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析采用的統(tǒng)計(jì)方法較為單一和模板化，而缺少對(duì)數(shù)據(jù)特征和研究目的綜合考慮下的個(gè)性化分析。常用卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、線性回歸、符合率計(jì)算、Kappa一致性檢驗(yàn)等，很少用秩和檢驗(yàn)、誤差分析、Bland-Altman分析、ROC曲線等更有說(shuō)服力的統(tǒng)計(jì)方法。報(bào)告中一般缺少異常值檢查、誤差分析等數(shù)據(jù)可用性分析結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)方法采用前沒(méi)有進(jìn)行適用性條件判斷。統(tǒng)計(jì)方法的應(yīng)用都需要滿足不同的前提條件，例如配對(duì)t 檢驗(yàn)要求兩獨(dú)立樣本的差值d變量服從正態(tài)分布，線性回歸模型要求滿足線性、獨(dú)立、正態(tài)、等方差4個(gè)條件等。臨床試驗(yàn)報(bào)告一般不對(duì)適用性進(jìn)行判斷，或不提交判斷資料，直接呈現(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

計(jì)量資料轉(zhuǎn)換成分類資料時(shí)，缺乏轉(zhuǎn)換依據(jù)的描述。在計(jì)量資料與分類資料比較，或者計(jì)量資料間相比較時(shí)，很多報(bào)告會(huì)將計(jì)量資料轉(zhuǎn)換成分類資料，繪制四格表，做符合率分析。但是在做數(shù)據(jù)類型轉(zhuǎn)換的時(shí)候，報(bào)告中往往缺乏轉(zhuǎn)換依據(jù)的描述，例如產(chǎn)品參考區(qū)間。特別是當(dāng)考核試劑和比對(duì)試劑的參考區(qū)間不一致時(shí)，很多報(bào)告沒(méi)有分開(kāi)區(qū)別轉(zhuǎn)換。 

配對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)中，對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致的樣本的處理。很多臨床試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致樣本的處理沒(méi)有做出相關(guān)規(guī)定，例如沒(méi)有規(guī)定所采用的第三方試劑復(fù)核，或與金標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果進(jìn)行比較。另外，有些試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)不一致的樣本進(jìn)行了復(fù)核或比較，但是對(duì)不一致產(chǎn)生的原因沒(méi)有做進(jìn)一步的分析。

統(tǒng)計(jì)分析表述不規(guī)范或有誤。部分臨床試驗(yàn)報(bào)告中會(huì)出現(xiàn)四格表繪制不規(guī)范，甚至表內(nèi)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤，與原始數(shù)據(jù)不符的情況。

總結(jié)報(bào)告沒(méi)有合并分析。部分臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告沒(méi)有匯總各分機(jī)構(gòu)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，只是將分機(jī)構(gòu)的結(jié)果做一個(gè)簡(jiǎn)單重復(fù)表述。 

3、統(tǒng)計(jì)分析方法建議

醫(yī)療器械的門類、功效非常多，為應(yīng)對(duì)特定醫(yī)療器械的功效，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的科學(xué)設(shè)計(jì)，統(tǒng)計(jì)分析方法需結(jié)合研究設(shè)計(jì)類型和資料特征進(jìn)行選擇。

3.1 統(tǒng)計(jì)分析的一般要求

應(yīng)規(guī)范和完整報(bào)告臨床試驗(yàn)的情況，除了對(duì)效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)的核心統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容外，還應(yīng)完整報(bào)告如下內(nèi)容:研究對(duì)象的基本情況(至少包括但不限于性別、年齡和疾病名稱)，以幫助評(píng)價(jià)研究對(duì)象入選的科學(xué)性和代表性;前瞻性研究要進(jìn)行基線情況分析和脫落情況分析，報(bào)告全分析集(FAS)、符合方案集(PPS)和安全性分析集(SAS)的例數(shù)關(guān)系，并按照填補(bǔ)規(guī)則分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)對(duì)統(tǒng)計(jì)方法的適用條件作判斷，保證統(tǒng)計(jì)方法選擇的正確。注意統(tǒng)計(jì)圖、統(tǒng)計(jì)表表達(dá)的規(guī)范性和互補(bǔ)性。

表1列舉了常見(jiàn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析方法，下面分別加以說(shuō)明。

綜上，在醫(yī)療器械產(chǎn)品上市前的技術(shù)審評(píng)過(guò)程中，臨床試驗(yàn)對(duì)驗(yàn)證產(chǎn)品安全有效性起到至關(guān)重要的作用。其中，臨床試驗(yàn)方案制訂的合理性，尤其是統(tǒng)計(jì)分析方法選擇的正確與否，是臨床工作開(kāi)展的基礎(chǔ)。本文是筆者在技術(shù)審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的具體實(shí)際問(wèn)題及臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)過(guò)程的經(jīng)驗(yàn)匯總，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度給出了不同類型產(chǎn)品的試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析方法建議，希望能夠?yàn)榧夹g(shù)審評(píng)人員和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析人員提供技術(shù)參考。 

作者：楊笑鶴，何瓊，甄輝 浙江省醫(yī)療器械審評(píng)中心，

季聰華 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 

選自：中國(guó)醫(yī)療器械雜志 臨床醫(yī)學(xué)工程 2017年41卷 第1期