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1、申報(bào)資料的綜述資料中，“其他需要說(shuō)明的內(nèi)容”需要明確什么？

答：應(yīng)描述除申報(bào)產(chǎn)品外，檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于:樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用，還應(yīng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

舉例：某申報(bào)的生化試劑檢測(cè)產(chǎn)品包裝規(guī)格含試劑、校準(zhǔn)品，則此處應(yīng)描述配套用樣本稀釋液（如有）、質(zhì)控品、適用機(jī)型信息，還需提供樣本稀釋液（如有）、質(zhì)控品、適用機(jī)型信息的注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。

 

2、體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中是否必須納入“穩(wěn)定性”指標(biāo)?

答：據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥監(jiān)局2022年第8號(hào)通告）“四、性能指標(biāo)要求”中的舉例，“醫(yī)療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術(shù)要求性能指標(biāo)中規(guī)定的研究性及評(píng)價(jià)性內(nèi)容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求。本市注冊(cè)申請(qǐng)人申報(bào)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)，“穩(wěn)定性”可不納入體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中，其提交的相關(guān)“穩(wěn)定性”資料，按照國(guó)家藥監(jiān)局《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號(hào)）歸類到非臨床資料中。

 

3、體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中需要明確什么?

答：需明確試劑的主要組成成分及主要生產(chǎn)工藝的要求（可以提供工藝流程圖），若主要成分中含有抗原抗體，應(yīng)明確抗原抗體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

 

4、熒光免疫層析法檢測(cè)試劑產(chǎn)品技術(shù)要求性能指標(biāo)設(shè)定有何要求？

答：檢測(cè)試劑應(yīng)按照相應(yīng)的產(chǎn)品指導(dǎo)原則、行標(biāo)設(shè)定各自的定量/定性檢測(cè)指標(biāo)，除此以外，還應(yīng)設(shè)定膜條寬度和移行速度指標(biāo)。如不適用，需詳述理由。
 

5、 進(jìn)行分析特異性評(píng)估時(shí)，試驗(yàn)樣本有何要求？

答：（1）應(yīng)采用不含干擾物質(zhì)的真實(shí)臨床樣本。建議采用至少2個(gè)分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。

（2）如果干擾物質(zhì)的基質(zhì)與適用樣本不同，則添加量宜少于總體積的5%（溶解度允許條件下），并盡量使用接近體內(nèi)循環(huán)形式的樣品或純品。
 

6、 申報(bào)資料的分析性能研究資料中，“適用的樣本類型”需要明確什么？

答：I. 如申報(bào)產(chǎn)品的樣本類型包括血清、血漿或血漿樣本可添加不同的抗凝劑，應(yīng)在此處提供血清、與同源血漿樣本比對(duì)的一致性評(píng)估資料或添加不同抗凝劑的同源血漿樣本比對(duì)的一致性評(píng)估資料。

II.應(yīng)以列表形式提供各項(xiàng)分析性能評(píng)估中使用的樣本類型及其來(lái)源。
 

7、IVD配合使用的樣本稀釋液有兩種，是否需要使用兩種樣本稀釋液進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)？

答：申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)適用的樣本類型及樣本稀釋液進(jìn)行適用性研究，如果兩種樣本稀釋液稀釋后的樣本可比，則無(wú)需使用兩種樣本稀釋液分別進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。
 

8、質(zhì)控品靶值建立時(shí)，靶值范圍應(yīng)如何確立？

答：靶值范圍設(shè)定的過(guò)大或過(guò)小均會(huì)引起臨床實(shí)驗(yàn)室對(duì)日常測(cè)定結(jié)果控制出現(xiàn)偏差。根據(jù)《質(zhì)控品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則-質(zhì)控品賦值研究》，靶值范圍的確立，應(yīng)考慮多種因素，如不同時(shí)間、操作人員、不同臺(tái)儀器、試劑批間引入的誤差。一般情況下，以靶值±2SD或靶值±3SD作為靶值的允許的上下限值，即靶值范圍。還可以用其它形式表示靶值范圍，如擴(kuò)展不確定度及擴(kuò)展因子。提供的靶值范圍應(yīng)具有合理性。
 

9、體外診斷試劑線性研究中批次及機(jī)型應(yīng)如何考慮？

答：體外診斷試劑線性研究分為線性建立、線性驗(yàn)證。

　　申請(qǐng)人應(yīng)提交所有適用機(jī)型注冊(cè)信息、結(jié)構(gòu)組成、儀器性能、反應(yīng)程序設(shè)置參數(shù)和反應(yīng)體系對(duì)比；代表性機(jī)型和其他機(jī)型在工作原理、檢測(cè)方法、反應(yīng)條件控制、信號(hào)處理等方面應(yīng)基本相同。

　　在申報(bào)產(chǎn)品的適用機(jī)型存在代表性機(jī)型的前提下，申請(qǐng)人可選擇代表性機(jī)型進(jìn)行3批產(chǎn)品建立研究，1批產(chǎn)品驗(yàn)證研究；同時(shí)使用其他機(jī)型進(jìn)行3批產(chǎn)品驗(yàn)證研究。申請(qǐng)人也可選擇所有適用機(jī)型進(jìn)行3批產(chǎn)品建立研究，1批產(chǎn)品驗(yàn)證研究。

　　所有適用機(jī)型的分析性能應(yīng)基本一致，如不同機(jī)型對(duì)某一檢測(cè)項(xiàng)目的某一分析性能存在差異，應(yīng)針對(duì)該差異采用不同機(jī)型進(jìn)行充分的分析性能建立及驗(yàn)證研究。

　　以上是對(duì)常規(guī)體外診斷試劑的通用要求，對(duì)于新產(chǎn)品、新方法、特殊產(chǎn)品或在性能評(píng)估中出現(xiàn)的新問(wèn)題，應(yīng)根據(jù)申報(bào)資料具體情況具體分析。
 

10、試劑變更申請(qǐng)?jiān)黾右勋@批的獨(dú)立校準(zhǔn)品，應(yīng)提供哪些驗(yàn)證資料？

答：申請(qǐng)人不僅應(yīng)提供新增校準(zhǔn)品的注冊(cè)證、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、技術(shù)要求等批件信息，還應(yīng)對(duì)試劑的分析性能進(jìn)行驗(yàn)證，并評(píng)價(jià)新增校準(zhǔn)品與原產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)驗(yàn)證校準(zhǔn)品的溯源一致性和互換性。

 

11、體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)中，對(duì)樣本使用的抗凝劑有何要求？

答：體外診斷試劑的檢測(cè)樣本涉及不同抗凝劑時(shí)，應(yīng)在臨床前研究階段對(duì)不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗(yàn)證抗凝劑的適用性及其對(duì)檢測(cè)的影響。

一般情況下，如經(jīng)前期研究認(rèn)為說(shuō)明書(shū)聲稱可用的抗凝劑對(duì)樣本檢測(cè)不存在差異性影響，則臨床評(píng)價(jià)過(guò)程中無(wú)需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床評(píng)價(jià)樣本中使用；特殊情形下當(dāng)不同抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果有顯著影響，導(dǎo)致臨床檢測(cè)結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床評(píng)價(jià)中應(yīng)分別進(jìn)行樣本收集和研究。臨床評(píng)價(jià)方案和報(bào)告中應(yīng)明確說(shuō)明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。

 

12、免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)中，對(duì)試驗(yàn)樣本有何要求？

答：根據(jù)《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（2021年第74號(hào)）》要求：

（1）、指導(dǎo)原則要求“應(yīng)采用與預(yù)期用途聲稱樣本類型一致的人體樣本進(jìn)行試驗(yàn)，樣本背景信息應(yīng)清晰，樣本來(lái)源應(yīng)可溯源”。樣本背景信息中“唯一且可追溯的編號(hào)”，如臨床樣本一般可采用受試者的門診號(hào)或住院號(hào)，與臨床機(jī)構(gòu)的原始數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)聯(lián)并可溯源。試驗(yàn)樣本應(yīng)包括干擾樣本，在樣本背景信息中應(yīng)明確各例的干擾因素。

（2）、試驗(yàn)樣本的納入應(yīng)充分考慮樣本的質(zhì)量、可用性和可獲得性。指導(dǎo)原則要求“原則上，應(yīng)采用臨床真實(shí)樣本進(jìn)行研究。當(dāng)遇真實(shí)樣本濃度無(wú)法覆蓋檢測(cè)范圍時(shí)，應(yīng)充分闡述無(wú)法獲得的依據(jù)，酌情采用從類似病史患者獲取的混合樣本，一般而言，混合樣本不應(yīng)超過(guò)總樣本量的20%。如特定的臨床樣本無(wú)法獲得，可適當(dāng)采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣本、添加分析物獲得高濃度樣本等人工制備樣本”。納入混合樣本或人工制備樣本應(yīng)提供充分的理由，并嚴(yán)格控制混合樣本和人工制備樣本比例不超過(guò)總樣本量的20%。定量產(chǎn)品的混合樣本或人工制備樣本通常為臨床難以獲得的線性/測(cè)量區(qū)間低值或高值樣本。

 

13、與免臨床目錄描述不一致，還可以免臨床嗎？

答：免臨床目錄中的產(chǎn)品如白介素檢測(cè)試劑，目錄用途描述為“用于檢測(cè)人體樣本中的白介素，主要用于監(jiān)測(cè)機(jī)體的免疫狀態(tài)、炎癥反應(yīng)等。”，白介素種類較多，其中產(chǎn)品聲稱符合上述用途的各種白介素檢測(cè)項(xiàng)目均可作為免臨床產(chǎn)品進(jìn)行申報(bào)，若產(chǎn)品有新的預(yù)期用途，如用于特定病原體感染的輔助診斷等用途則不屬于免臨床產(chǎn)品。

 

14、多個(gè)單一免臨床試驗(yàn)體外診斷試劑組合為多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，能否免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)？

答：首先應(yīng)考慮多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品是否存在協(xié)同診斷意義，聯(lián)檢產(chǎn)品應(yīng)能夠針對(duì)統(tǒng)一的適用人群、適應(yīng)癥，考慮臨床應(yīng)用的聯(lián)合檢測(cè)需求和必要性。無(wú)協(xié)同診斷意義的多項(xiàng)標(biāo)物不建議設(shè)計(jì)為聯(lián)檢試劑。

其次確認(rèn)產(chǎn)品與免臨床目錄產(chǎn)品的一致性，待檢項(xiàng)目應(yīng)與免臨床目錄檢測(cè)靶標(biāo)、產(chǎn)品描述范圍一致且聯(lián)合檢測(cè)不擴(kuò)大產(chǎn)品適用范圍，此種情況下多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

 

15、 體外診斷試劑臨床試驗(yàn)資料，簽章要求有哪些？

答：根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》要求：臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由主要研究者簽名、注明日期，經(jīng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表應(yīng)由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章（封面章和騎縫章）。

多中心臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由協(xié)調(diào)研究者簽名、注明日期，經(jīng)組長(zhǎng)單位醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者。各分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)應(yīng)當(dāng)由該中心的主要研究者簽名、注明日期，經(jīng)該中心的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)審核簽章后交申辦者。

臨床試驗(yàn)所有資料均應(yīng)由申辦者簽章。

 

16、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，能否采用境外已上市同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑？

答：體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)一般采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評(píng)價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能，為該產(chǎn)品安全、有效性的確認(rèn)提供科學(xué)有效的臨床證據(jù)。其中，“已上市同類產(chǎn)品”指的是境內(nèi)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品。

對(duì)于目前臨床上沒(méi)有可參照的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)有臨床參考標(biāo)準(zhǔn)不能全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床性能的情況，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在確認(rèn)被測(cè)物臨床檢測(cè)意義的前提下，還應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測(cè)性能評(píng)價(jià)，例如：與臨床公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室參考方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。

如果有境外已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有相同的預(yù)期用途，且該產(chǎn)品經(jīng)過(guò)了充分的性能驗(yàn)證和確認(rèn)，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)過(guò)程中可實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，并被臨床廣泛認(rèn)可能夠用于相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè)，則該產(chǎn)品亦可作為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法用作對(duì)比方法。

 

17、D-Dimer注冊(cè)審查指導(dǎo)原則要求臨床方案中要進(jìn)行陰性預(yù)測(cè)率的驗(yàn)證，若產(chǎn)品預(yù)期用途不用于VTE排除，是否還需要在臨床評(píng)價(jià)時(shí)驗(yàn)證陰性預(yù)測(cè)率？

答：如產(chǎn)品預(yù)期用途中聲稱不用于VTE的排除，則不需要在臨床評(píng)價(jià)時(shí)驗(yàn)證陰性預(yù)測(cè)率。

 

18、體外診斷試劑產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)“標(biāo)識(shí)的解釋”項(xiàng)涉及修改如何執(zhí)行？

答：按照《總局辦公廳關(guān)于體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)文字性變更有關(guān)問(wèn)題的通知》（食藥監(jiān)辦械管[2016]117號(hào)），體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)信息性內(nèi)容的文字性變化可由注冊(cè)人自行修改，其中包括體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)“標(biāo)識(shí)的解釋”項(xiàng)目，因注冊(cè)人按照YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)完善體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)中相應(yīng)標(biāo)識(shí)的解釋內(nèi)容，導(dǎo)致該項(xiàng)內(nèi)容變化，但不涉及其他需辦理許可事項(xiàng)變更的情況，注冊(cè)人應(yīng)自行修改。此處YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)可為YY/T0466系列標(biāo)準(zhǔn)或其對(duì)應(yīng)的ISO 15223標(biāo)準(zhǔn)。如注冊(cè)人自行修改，應(yīng)在延續(xù)注冊(cè)時(shí)予以說(shuō)明。

 

19、新研制試劑的配套專用儀器尚未取得注冊(cè)證，是否可以申請(qǐng)?jiān)噭┳?cè)？

答：對(duì)于新研制體外診斷試劑及其配套專用儀器，由于分屬不同的法規(guī)管理，因此需分別提交注冊(cè)申請(qǐng)。但試劑及其專用儀器檢測(cè)性能的驗(yàn)證和確認(rèn)是密不可分的整體驗(yàn)證過(guò)程，因此，在試劑和儀器均已定型的情況下，并不限定試劑和其配套專用儀器的上市順序。但試劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)能夠確保配套儀器及檢測(cè)系統(tǒng)定型，如使用非本企業(yè)生產(chǎn)的儀器，則所使用配套儀器應(yīng)已作為醫(yī)療器械在中國(guó)境內(nèi)上市，并能夠?qū)ζ湓谂涮變x器上的性能進(jìn)行全面驗(yàn)證和確認(rèn)。

來(lái)源：上海器審

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