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1.概述

根據(jù)歐盟的體外診斷醫(yī)療器械法規(guī)IVDR要求，臨床證據(jù)必須證明性能評估的持續(xù)過程，并且必須支持器械的預(yù)期用途。

制造商可能低估了性能評估過程中真正涉及的工作量，為避免這種情況，制造商必須為IVDR合規(guī)性定義現(xiàn)實的臨床證據(jù)策略并重新審視現(xiàn)有數(shù)據(jù)。

如果一家公司銷售在美國獲得510(K)批準(zhǔn)的診斷產(chǎn)品則可能已經(jīng)有一些所需的證據(jù)。

制造商可以利用現(xiàn)有的性能評估數(shù)據(jù)來促進(jìn)IVDR流程，同時其遺留器械必須滿足性能評估要求。

久順小編在文中除了提供FDA和IVDR要求重疊的示例外，還整理已收集的IVDR性能評估的經(jīng)驗教訓(xùn)，重點關(guān)注制造商面臨的最大挑戰(zhàn)。

2. 3個臨床證據(jù)支柱

性能評估（Performance evaluation）是用于生成臨床證據(jù)的過程并根據(jù)性能評估計劃進(jìn)行。

這是計劃評估的深度和所需的臨床證據(jù)水平考慮幾個因素的地方，包括（非詳盡的）：

• 器械風(fēng)險;

• 新穎性和創(chuàng)新程度;

• 預(yù)期目的和提出的具體要求;

• 技術(shù)前瞻性;

• 預(yù)期用戶;

• 目標(biāo)人群。

該過程涉及對數(shù)據(jù)的評估和分析以建立或驗證科學(xué)有效性（scientific validity）、分析性能（analytical performance）以及在適用的情況下的臨床性能（clinical performance）。

在性能評估報告(PER)中進(jìn)行了總結(jié)可作為臨床證據(jù)3大支柱。

性能評估報告(PER)的目的有兩個：

首先，證明總體符合一般安全和性能要求；

其次，通過參考醫(yī)學(xué)最先進(jìn)的技術(shù)，科學(xué)地證明體外診斷器械是安全的并且達(dá)到了預(yù)期的臨床益處。

2.1 科學(xué)有效性（scientific validity）

科學(xué)有效性是指分析物與臨床狀況或生理狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)。

例如，可以使用同行評審的科學(xué)文獻(xiàn)、專業(yè)協(xié)會的臨床指南、概念驗證研究、臨床性能研究或?qū)＜夜沧R意見來證明這一點。

建議證明已考慮了有利和不利的出版物。

制造商還可以利用有關(guān)測量相同分析物或生物標(biāo)志物的器械的科學(xué)有效性的相關(guān)信息。

 

2.2分析性能（analytical performance）

通常，歐盟協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、指南和CS以及CLSI（臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會）指南用于指導(dǎo)制造商進(jìn)行分析性能。

研究必須解決IVDR附錄I第9.1節(jié)(a)點中的所有適用參數(shù)。

任何被認(rèn)為不適用的參數(shù)都應(yīng)在績效評估文件中說明。這包括例如分析靈敏度和特異性、準(zhǔn)確性、檢測限和線性。

 

2.3臨床性能（clinical performance）

臨床性能傾向于關(guān)注患者、臨床狀況或生理狀態(tài)。

數(shù)據(jù)可以來自臨床性能研究、科學(xué)同行評審文獻(xiàn)和/或常規(guī)診斷測試的已發(fā)表經(jīng)驗。

所選方法可能會有所不同，具體取決于器械新穎性、分類和風(fēng)險。

對于IVDR提到“published experience gained by routine diagnostic testing is”，小編理解是從外部質(zhì)量評估 (EQA) 和環(huán)形試驗（實驗室間比較）等獲得數(shù)據(jù)。

 

3.公告機(jī)構(gòu)的期望和頻繁的反饋

3.1臨床證據(jù)方法

性能評估報告(PER)需要包括IVDR附錄XIII 1.3.2的A部分中概述的所有要素，最常見的問題之一在于對收集臨床證據(jù)的方法的描述，特別是臨床性能 (CP)的方法。

這通常沒有得到很好的描述并且與IVDR術(shù)語不一致，缺少要求的臨床性能 (CP) 來源的鏈接（即臨床性能研究、科學(xué)同行評審的文獻(xiàn)、已發(fā)表的常規(guī)診斷經(jīng)驗 測試和其他臨床性能數(shù)據(jù)來源）。

制造商也以器械為遺留/舊器械為由不進(jìn)行臨床性能 (CP) 研究，這個不正確的。

 

3.2預(yù)期目的聲明、聲明和限制

定義不明確和/或過于寬泛的預(yù)期目的和權(quán)利要求也難以證明，從而使 性能評估報告(PER)暴露于不必要的差距。

與多種臨床情況相關(guān)或幾乎沒有限制（例如所有類型的癌癥）的預(yù)期目的尤其具有挑戰(zhàn)性，因為每個單獨的聲明都需要在性能評估報告(PER)中可追溯并得到相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的支持。

然而，應(yīng)該注意的是，許多生物標(biāo)志物并不是特定于特定臨床狀況的，并且基于狀況建立臨床性能數(shù)據(jù)可能不切實際。

以C反應(yīng)蛋白(CRP)為例，它是感染和炎癥的一般標(biāo)志物，在從自身免疫性疾病到某些形式的關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病的各種情況下都會升高。

對于像CRP這樣的一般生物標(biāo)志物，對每種相關(guān)病癥和/或臨床環(huán)境都進(jìn)行單獨的臨床研究是不合理的也增加了制造商的認(rèn)證成本。

制造商可通過科學(xué)有效性或側(cè)重于分析準(zhǔn)確檢測CRP的能力，例如，通過分析性能和與等同的方法比較研究證明CRP在所有已知場所中正確預(yù)期使用，前提是制造商為其設(shè)定的預(yù)期用途是常見的預(yù)期用途。

假設(shè)相同的CRP標(biāo)記物在膿毒癥患者的臨床過程中具有預(yù)后價值，在這種情況下，很可能需要關(guān)注預(yù)后的臨床性能數(shù)據(jù)。

預(yù)期目的還應(yīng)包括由相關(guān)研究中獲得的實際數(shù)據(jù)支持的樣本聲明。

例如，在SARS-CoV-2抗原檢測中關(guān)于鼻腔與鼻咽樣本類型的聲明應(yīng)得到對這些樣本類型的實際研究的支持。

最后，公告機(jī)構(gòu)也會審查目標(biāo)人群限制。例如，如果僅從成人樣本中獲得臨床性能數(shù)據(jù)，則預(yù)期使用說明會僅限于這一類人群。

 

3.3獲得臨床性能數(shù)據(jù)的程度

詳細(xì)程度還取決于誰在使用產(chǎn)品和使用環(huán)境。

IVD可能并不總是由訓(xùn)練有素的人員在實驗室中使用。

它們也可用于“床旁檢測（near-patient testing）”，即在實驗室外進(jìn)行檢測，例如由護(hù)理人員在救護(hù)車上或由護(hù)士在患者床邊進(jìn)行。

由于性能評估（Performance evaluation）必須證明性能評估是在考慮預(yù)期用戶的情況下進(jìn)行的，因此應(yīng)在潛在用戶的范圍內(nèi)獲得近距離患者測試的臨床性能數(shù)據(jù)，這些應(yīng)在技術(shù)文檔中明確定義。

對于所有的體外診斷器械，尤其是就近患者的測試和自測，重要的是表明已經(jīng)考慮了可用性因素，例如人為因素（human factors）、使用說明的充分性以及特定的培訓(xùn)要求。

 

3.4公告機(jī)構(gòu)的期望

制造商應(yīng)該意識到風(fēng)險越高，公告機(jī)構(gòu)對臨床證據(jù)的期望就越高。

例如，在臨床性能方面，通常期望制造商進(jìn)行臨床性能研究，除非他們可以自信地依賴其他來源，例如同行評審的文獻(xiàn)或通過常規(guī)診斷測試獲得的已發(fā)表經(jīng)驗。

這些其他來源可能足以滿足較低風(fēng)險和一些遺留器械的需求，但它們經(jīng)不起高風(fēng)險新型設(shè)備的審查。

然而，無論分類如何，不進(jìn)行臨床性能研究的決定都需要得到適當(dāng)?shù)淖C明，制造商應(yīng)在性能評估報告（PER）中證明即使沒有臨床性能研究，產(chǎn)品在按預(yù)期使用時仍能實現(xiàn)預(yù)期的臨床益處和安全性。

在MDCG 2022-2指南闡明了在IVDD下進(jìn)行的舊臨床研究雖不能取代IVDR臨床性能研究，但這些研究仍然可以使用，可作為“臨床性能數(shù)據(jù)的其他來源”提供。

 

4.歐盟和美國重疊

獲得FDA 510(K) 批準(zhǔn)的產(chǎn)品可能已經(jīng)領(lǐng)先一步，因為可能已經(jīng)獲得了很大比例的支持測試和性能數(shù)據(jù)。

在審查現(xiàn)有數(shù)據(jù)后，制造商可以獲取用于支持FDA提交的研究報告，以構(gòu)建數(shù)據(jù)的完整圖景并更清楚地了解需要填補(bǔ)的空白，制造商可以使用此流程來整合監(jiān)管信息和系統(tǒng)，這只會有利于未來的合規(guī)活動和維護(hù)：

• 分析性能(analytical performance)在這兩種監(jiān)管框架下必須解決的參數(shù)大體相似，美國和歐盟都可以依賴最先進(jìn)的CLSI 指南進(jìn)行分析性能研究。

• 對于臨床性能，公告機(jī)構(gòu)通常會期望使用代表歐洲人的樣本進(jìn)行研究，除非有正當(dāng)理由使用來自其他地區(qū)的樣本，IVDR下的臨床性能研究還需要遵循公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，例如關(guān)于使用人體樣本進(jìn)行臨床性能研究的ISO 20916并且必須遵守IVDR附錄 XIII 第2節(jié)中概述的要求包括CPSP和CPSR。