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 體外診斷企業(yè)質(zhì)量管理體系的基本要求 

體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)編寫生產(chǎn)質(zhì)量管理體系文件時(shí)需要參考哪些法規(guī)？

回答：企業(yè)應(yīng)根據(jù)YY/0287 idt ISO 13485:2016 《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》以及適用的法規(guī)要求形成體系文件。

適用法規(guī)包括：《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》、《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范體外診斷試劑現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》。

 

1.質(zhì)量管理體系的基本要求

1.1人員

1.1.1體外診斷試劑生產(chǎn)、技術(shù)和質(zhì)量管理人員應(yīng)當(dāng)具有醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)或藥學(xué)以及檢驗(yàn)學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、血液學(xué)、微生物學(xué)相關(guān)專業(yè)并具有相應(yīng)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，以確保具備在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)的能力。

生產(chǎn)負(fù)責(zé)人和質(zhì)量負(fù)責(zé)人不得互相兼任。

1.1.2從事生產(chǎn)操作和檢驗(yàn)的人員應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)崗前專門培訓(xùn)，培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)涉及本崗位工作的操作規(guī)程，可采用口試、筆試或?qū)嵅俚姆绞?，并保留培?xùn)記錄。

內(nèi)部培訓(xùn)：衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面培訓(xùn)、所生產(chǎn)產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作培訓(xùn)、安全防護(hù)培訓(xùn)。

外部培訓(xùn)：內(nèi)審員培訓(xùn)、特種設(shè)備操作員培訓(xùn)。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)配備專職成品檢驗(yàn)員。

1.1.3對(duì)生產(chǎn)高生物活性、高毒性、強(qiáng)傳染性、強(qiáng)致敏性等有特殊要求產(chǎn)品的企業(yè)，應(yīng)當(dāng)建立人員花名冊(cè)，對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)的人員應(yīng)當(dāng)進(jìn)行登記并重點(diǎn)對(duì)《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》、《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》等法規(guī)進(jìn)行培訓(xùn)，保存相關(guān)培訓(xùn)記錄。

1.1.4應(yīng)當(dāng)建立對(duì)人員的清潔要求、健康要求和服裝要求。

人員進(jìn)入十萬(wàn)級(jí)/萬(wàn)級(jí)應(yīng)穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服或無(wú)菌工作服、工作鞋。

直接接觸物料和產(chǎn)品的生產(chǎn)人員、質(zhì)量人員每年至少體檢一次，并建立人員健康檔案。對(duì)于生產(chǎn)乙肝兩對(duì)半試劑的企業(yè)必要時(shí)需加測(cè)試乙肝兩對(duì)半檢測(cè)。

潔凈工作服和無(wú)菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質(zhì)，無(wú)菌工作服應(yīng)當(dāng)能夠包蓋全部頭發(fā)、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。

1.2環(huán)境和基礎(chǔ)設(shè)施

1.2.1行政區(qū)、生活區(qū)和輔助區(qū)的總體布局合理，不得對(duì)生產(chǎn)區(qū)有不良影響。

廠區(qū)應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離有污染的空氣和水等污染源的區(qū)域。

1.2.2生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)設(shè)置防塵、防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。

潔凈室（區(qū)）的門、窗及安全門應(yīng)當(dāng)密閉，潔凈室（區(qū)）的門應(yīng)當(dāng)向潔凈度高的方向開啟。

1.2.3應(yīng)當(dāng)根據(jù)體外診斷試劑的生產(chǎn)過(guò)程控制，確定在相應(yīng)級(jí)別的潔凈室（區(qū)）內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)的過(guò)程，避免生產(chǎn)中的污染?？諝鉂崈艏?jí)別不同的潔凈室（區(qū)）之間的靜壓差應(yīng)當(dāng)大于5帕，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的靜壓差應(yīng)當(dāng)大于10帕，并應(yīng)當(dāng)有指示壓差的裝置。

1.2.4企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定工藝所需的空氣凈化級(jí)別，其生產(chǎn)環(huán)境潔凈度應(yīng)當(dāng)滿足以下要求： 

A.陰性或陽(yáng)性血清、質(zhì)?；蜓褐破返鹊奶幚聿僮?，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于10，000級(jí)潔凈度級(jí)別并應(yīng)當(dāng)與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。 

B.酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑、免疫熒光試劑、免疫發(fā)光試劑、聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑、金標(biāo)試劑、干化學(xué)法試劑、細(xì)胞培養(yǎng)基、校準(zhǔn)品與質(zhì)控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產(chǎn)品的配液、包被、分裝、點(diǎn)膜、干燥、切割、貼膜以及內(nèi)包裝等，生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)當(dāng)不低于100,000級(jí)潔凈度級(jí)別。

C.無(wú)菌物料如抗原、抗體等分裝處理操作，操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)符合局部100級(jí)潔凈度級(jí)別。 

D.對(duì)生產(chǎn)環(huán)境沒(méi)有空氣凈化要求的體外診斷試劑，如普通化學(xué)類診斷試劑，應(yīng)當(dāng)在清潔環(huán)境內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。普通化學(xué)類試劑一般包括不含生物活性物質(zhì)的生化試劑，如無(wú)機(jī)離子測(cè)定試劑盒、白蛋白測(cè)定試劑盒（BCG法）、總膽固醇測(cè)定試劑盒（COD-CE-PAP法）等；電解質(zhì)分析儀隨機(jī)試劑、生化分析儀用稀釋液等；溶血?jiǎng)┑取?/p>

1.2.5根據(jù)工藝規(guī)程等文件，應(yīng)當(dāng)明確潔凈室(區(qū))溫濕度的要求、監(jiān)測(cè)頻次和記錄的要求，溫濕度計(jì)應(yīng)當(dāng)處于正常的工作狀態(tài)并有檢定標(biāo)識(shí)。

空調(diào)機(jī)組應(yīng)當(dāng)有溫濕度控制設(shè)施。

金標(biāo)類產(chǎn)品的干燥間濕度一般為10％～30％，生物活性原料一般要求儲(chǔ)存于-15℃以下甚至-70℃狀態(tài)下。

1.2.6生產(chǎn)激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應(yīng)當(dāng)使用單獨(dú)的空氣凈化系統(tǒng)，與相鄰區(qū)域保持負(fù)壓，排出的空氣不能循環(huán)使用。

1.2.7生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的建筑物或空間內(nèi)，保證空氣不直接聯(lián)通，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。

生產(chǎn)聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）試劑的，其生產(chǎn)和質(zhì)檢的器具不得混用，用后應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格清洗和消毒。

陽(yáng)性質(zhì)粒的生產(chǎn)一般分為菌液培養(yǎng)、質(zhì)粒提取、稀釋分裝等過(guò)程，要求稀釋分裝應(yīng)當(dāng)有防止氣溶膠污染的措施。

1.2.8對(duì)特殊的高致病性病原體的采集、制備，應(yīng)當(dāng)按照《微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則》等相關(guān)規(guī)定，具備P3級(jí)實(shí)驗(yàn)室等相應(yīng)設(shè)施。

P3級(jí)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)取得中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)頒發(fā)的證書。

特殊的高致病性病原體可參見(jiàn)《人間傳染的病原微生物名錄》。

1.2.9動(dòng)物室應(yīng)當(dāng)在隔離良好的建筑體內(nèi)，與生產(chǎn)、質(zhì)檢區(qū)分開，不得對(duì)生產(chǎn)造成污染。

1.2.10與試劑直接接觸的設(shè)備和器具應(yīng)當(dāng)易于清潔和保養(yǎng)、不與成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或吸附作用，不會(huì)對(duì)試劑造成污染，應(yīng)對(duì)設(shè)備、器具的清洗清潔和操作進(jìn)行驗(yàn)證，必要時(shí)，器具清洗干燥后應(yīng)當(dāng)有有效保存時(shí)間的驗(yàn)證并保存記錄。

常用設(shè)備：灌裝機(jī)、蠕動(dòng)泵、攪拌器、切條機(jī)、點(diǎn)膜機(jī)等。

與試劑直接接觸的器具一般包括：塑料桶、量筒、燒杯、錐形瓶、玻璃瓶等。

1.3物料

1.3.1外購(gòu)、外協(xié)物料清單應(yīng)當(dāng)包含包材、標(biāo)簽和檢驗(yàn)中的耗材（質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、培養(yǎng)基等）。

有特殊要求的物料應(yīng)當(dāng)根據(jù)國(guó)家相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行采購(gòu)和進(jìn)貨檢驗(yàn)，如?；?、易制毒、毒品（氰化鉀、疊氮鈉）等。

1.3.2外購(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)品、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、生產(chǎn)用或質(zhì)控用血液的采購(gòu)應(yīng)當(dāng)滿足可追溯要求。應(yīng)當(dāng)由企業(yè)或提供機(jī)構(gòu)測(cè)定病原微生物及明確定值范圍；應(yīng)當(dāng)對(duì)其來(lái)源地、定值范圍、滅活狀態(tài)、數(shù)量、保存、使用狀態(tài)等信息有明確記錄并由專人負(fù)責(zé)。

外購(gòu)的商品化質(zhì)控物應(yīng)當(dāng)能溯源，人血清/血漿原則上應(yīng)當(dāng)提供乙肝、丙肝、艾滋、梅毒陰性報(bào)告。應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規(guī)程，并按照操作規(guī)程的要求，對(duì)生產(chǎn)用滅活前后的血清或血漿狀態(tài)進(jìn)行明顯的區(qū)分和標(biāo)識(shí)。應(yīng)當(dāng)有對(duì)陽(yáng)性血清的防護(hù)措施，如滅活記錄、不得直接用手接觸等。

1.3.3應(yīng)當(dāng)明確各類物料的倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境和控制要求，并定期監(jiān)測(cè)，提供環(huán)境監(jiān)測(cè)的記錄。

需要冷藏、冷凍儲(chǔ)存的原料、半成品和成品，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的冷藏、冷凍儲(chǔ)存設(shè)備，并按規(guī)定監(jiān)測(cè)設(shè)備運(yùn)行狀況、記錄儲(chǔ)存溫度。

冷藏、冷凍體外診斷試劑應(yīng)當(dāng)配備符合其溫度要求的運(yùn)輸設(shè)施設(shè)備。

1.3.4易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來(lái)源于生物體的物料的存放應(yīng)當(dāng)符合《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》、《生物制品生產(chǎn)、檢定用菌種、毒種管理規(guī)程》、《人間傳染的病原微生物名錄》、《常用危險(xiǎn)化學(xué)品的分類及標(biāo)志》、《危險(xiǎn)貨物品名錄》、《危險(xiǎn)化學(xué)品目錄》、《麻醉品和精神藥品名錄》等相關(guān)國(guó)家規(guī)定，應(yīng)當(dāng)做到專區(qū)存放并有明顯的識(shí)別標(biāo)識(shí)，應(yīng)當(dāng)由專門人員負(fù)責(zé)保管和發(fā)放，在受控條件下進(jìn)行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等，發(fā)放后剩余物料應(yīng)當(dāng)妥善保管。

1.3.5生產(chǎn)過(guò)程中所涉及的化學(xué)、生物及其它危險(xiǎn)品，企業(yè)應(yīng)當(dāng)列出清單，并制定相應(yīng)的防護(hù)規(guī)程，其環(huán)境、設(shè)施與設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)安全規(guī)定。

包括：甲醇、無(wú)水乙醇、硫酸、鹽酸、三氯硝基甲烷、高錳酸鉀、甲醛、病毒菌種等。

1.3.6應(yīng)當(dāng)明確生產(chǎn)檢驗(yàn)過(guò)程中所產(chǎn)生廢物、廢液的種類，對(duì)于有毒、有污染的廢液、廢物應(yīng)當(dāng)有完備的回收與無(wú)害化處理措施，并保留回收處理的記錄。

1.4應(yīng)當(dāng)按照國(guó)家批準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)，應(yīng)當(dāng)制定生產(chǎn)所需的工序流程、工藝文件和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，明確關(guān)鍵工序或特殊工序，確定質(zhì)量控制點(diǎn)，并規(guī)定應(yīng)當(dāng)形成的生產(chǎn)記錄。

應(yīng)當(dāng)對(duì)每批產(chǎn)品中關(guān)鍵物料進(jìn)行物料平衡核查。

應(yīng)當(dāng)制定批號(hào)管理制度，對(duì)主要物料、中間品和成品按規(guī)定進(jìn)行批號(hào)管理，并保存和提供可追溯的記錄，同一試劑盒內(nèi)各組分批號(hào)不同時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量將生產(chǎn)日期接近的組分進(jìn)行組合，在每個(gè)組分的標(biāo)簽上均標(biāo)明各自的批號(hào)和有效期。整個(gè)試劑盒的有效期應(yīng)當(dāng)以最先到有效期的組分的效期為準(zhǔn)。

1.3.7需要常規(guī)控制的檢驗(yàn)項(xiàng)目原則上不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，受托方應(yīng)當(dāng)具備相應(yīng)的資質(zhì)條件，企業(yè)應(yīng)當(dāng)有委托檢驗(yàn)協(xié)議，協(xié)議內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括委托檢驗(yàn)的數(shù)量、周期、項(xiàng)目要求；并保存檢驗(yàn)報(bào)告和驗(yàn)收記錄。

1.3.8應(yīng)當(dāng)建立留樣臺(tái)賬，及時(shí)記錄留樣檢驗(yàn)信息，留樣檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)當(dāng)注明留樣批號(hào)、效期、檢驗(yàn)日期、檢驗(yàn)人、檢驗(yàn)結(jié)果等。