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一、登革熱的概念

典型的蟲媒病毒，經(jīng)蚊媒傳播引起的急性蟲媒傳染病，感染后可導(dǎo)致隱性感染、登革熱、登革出血熱，典型臨床表現(xiàn)為：起病急驟、高熱、頭痛、肌肉、骨關(guān)節(jié)劇烈酸痛、部分患者出現(xiàn)皮疹、出血傾向、淋巴結(jié)腫大、白細(xì)胞計數(shù)減少、血小板減少等。

 

二、登革熱檢測產(chǎn)品的歐盟監(jiān)管要求

在歐盟IVDR根據(jù)常見預(yù)期用途分析屬于Class C類，其預(yù)期目的適用IVDR中規(guī)則3b(用于檢測是否在血液中存在某種高的或可疑的高傳播風(fēng)險的病原體)。

對比美國，其在FDA數(shù)據(jù)庫使用的Product code為OZB、OSU、QCU，采取510(k)路徑。

 

三、登革熱的歐洲發(fā)病情況

世衛(wèi)組織WHO研究表明，登革熱在非洲、美洲、東地中海、東南亞區(qū)域均有超高發(fā)病率和死亡率，在歐洲區(qū)域不屬于地方病，其病例主要與旅行相關(guān)。

然而，自2010年以來歐洲不少國家(包括克羅地亞、法國、以色列、意大利、葡萄牙和西班牙等)都有本土病例報告，2018年歐洲向世衛(wèi)組織報告總共2500例登革熱病例(大多數(shù)病例來自德國、法國和英國)，絕大部分為輸入性，歐洲登革熱主要傳播媒介白紋伊蚊存在于不少南歐國家，且過去十年在更北和更西區(qū)域發(fā)現(xiàn)白紋伊蚊，該類蚊子具備冬季冬眠能力。2023年，歐洲區(qū)域已有13個國家發(fā)現(xiàn)白紋伊蚊，比起2013年的8國呈現(xiàn)明顯的增長趨勢。

 

四、登革熱診斷的科學(xué)有效性及當(dāng)前技術(shù)水平

1.登革熱檢測根據(jù)待測物不同分為病原學(xué)和血清學(xué)檢測。

■病原學(xué)檢測主要適用的急性期血液標(biāo)本有：

·抗原檢測：發(fā)病后6天內(nèi)血液標(biāo)本NS1抗原檢出率高，適用于現(xiàn)場快速檢測，可用于早期診斷。

·核酸檢測：發(fā)病后6天內(nèi)血液標(biāo)本病毒核酸檢出率高，可用于早期診斷，要求嚴(yán)格分區(qū)操作。

·病毒分離：發(fā)病后5天內(nèi)血液標(biāo)本病毒分離率較高，耗時長，不適于快速診斷。

■血清學(xué)檢測主要適用發(fā)病5天后血液樣本，但需注意可能與其他黃病毒感染發(fā)生交叉反應(yīng)：

·血清特異性IgM抗體：ELISA、免疫層析等方法，適用于早期診斷，但單份標(biāo)本不能確診。

·血清特異性IgG抗體：ELISA、免疫熒光IFA、免疫層析等方法。患者恢復(fù)期血清IgG抗體陽轉(zhuǎn)或滴度較急性期呈4倍及以上升高可確診。

·中和抗體：空斑減少中和實驗、微量中和實驗等方法，可用于分型，患者恢復(fù)期血清中和抗體陽轉(zhuǎn)或滴度較急性期呈4倍及以上升高可確診。

2.登革熱檢測預(yù)期用途必須指定：分析物性質(zhì)和目標(biāo)(例:器械檢測的DENIgM抗體或DEN NS-I抗原)，指示測試的樣品類型(血清)、測試將使用的臨床指征、測試的特定人群。

預(yù)期用途必須說明：測試是定性、定量、半定量，并說明具體使用條件。

預(yù)期用途還必須說明：作為臨床指征一部分該測試用于診斷個別患者(例:從登革熱流行地區(qū)返回的癥狀患者)和/或用于流行病調(diào)查期間診斷個人。

IVDR認(rèn)證過程中制造商必須清晰描述預(yù)期用途信息：

·器械設(shè)計用于檢測的不同DEN血清型和菌株的身份(即菌株反應(yīng)性)；

·如何將測試結(jié)果用于輔助實驗室鑒定癥狀患者臨床標(biāo)本中DENV抗原或抗體；

·登革熱檢測對象：疑似和臨床診斷病例。

 

五、登革熱診斷的分析性能及臨床性能

■分析靈敏度Analytical Sensitivity

又稱最低檢測限LoD，針對目前歐盟IVDR認(rèn)證推薦制造商依據(jù)EP標(biāo)準(zhǔn)實施。

■分析特異性Analytical Specificity

交叉反應(yīng)Cross-Reactivity：制造商必須測試可引起發(fā)熱疾病的病原體是否有潛在交叉反應(yīng)，尤其必須研究以表征存在其他黃病毒抗體情況下的性能(如圣路易斯腦炎、西尼羅熱、黃熱病、日本腦炎、東方馬腦炎及其他引起發(fā)熱和皮疹癥狀的病毒和細(xì)菌。

對抗原交叉反應(yīng)，同樣的微生物必須在醫(yī)學(xué)相關(guān)的病毒和細(xì)菌水平下檢測。

用于交叉反應(yīng)研究的病毒和細(xì)菌分離物的身份和滴度必須在測試前得到確認(rèn)。

■干擾反應(yīng)Interference

制造商必須對器械進行全面干擾研究，必須評估每種干擾物質(zhì)的潛在最高濃度(最壞情況)。

建議參考CLSI文件“臨床化學(xué)中的干擾試驗”EP7-A2，以獲取更多信息。

■精密度Precision

制造商必須進行試驗內(nèi)、試驗間和批間精確度研究。

對無需儀器的定性試驗(例如免疫層析試驗或側(cè)向流動裝置)，通常不必開展重復(fù)性研究。

■Cut-off值

如適用，制造商提交材料必須解釋如何確定檢測限值。

基于臨床樣本的中試研究受試者工作曲線(ROC)分析，根據(jù)相關(guān)靈敏度和特異性水平，選擇合適的截止值，ROC分析的細(xì)節(jié)被包含于CLSI文件。

■臨床性能Clinical Studies

樣品采集方法可能因預(yù)期用途是作為特定個人的診斷輔助工具還是作為調(diào)查疑似登革熱疫情爆發(fā)的輔助工具，而有所不同。

對個別患者的診斷，必須從預(yù)期用途人群(即具有與登革熱或登革出血熱一致癥狀和體征的患者)中前瞻性收集和測試樣品。研究最好使用新鮮樣本，但也可以使用前瞻性收集的存檔樣本作為補充。

如需使用前瞻性收集的剩余樣本以評估器械，制造商必須證明樣品冷凍或其他保存技術(shù)不會影響分析物穩(wěn)定性，并采取適當(dāng)措施用于識別和消除或減輕研究中所有偏差；

如需使用剩余樣本評估測定法，制造商則必須確保樣本并非選擇性使用(即所有樣本均已被測試)；

如需同時測試新鮮樣本和剩余樣本，則應(yīng)當(dāng)分別分析兩個樣本組的數(shù)據(jù)。

 

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