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內(nèi)毒素測試的發(fā)展大事記

30多年以來，F(xiàn)DA一直接受使用鱟變形細胞裂解物LAL內(nèi)毒素測試，用于代替兔熱原測試。

· 1977年11月4日的聯(lián)邦公報通知42 FR 57749中，F(xiàn)DA描述“使用LAL作為成品測試的條件”。

· 1983年，F(xiàn)DA在指南中指出：LAL測試可以用于成品內(nèi)毒素測試，該測試在一系列草案和最終指南文件中都得到描述。

· 1987年，鱟變形細胞裂解物測試用于人或動物腸外用藥物、生物制品和醫(yī)療器械的最終產(chǎn)品內(nèi)毒素檢測驗證指南 得以出版。

· 隨著檢測水平發(fā)展，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)：已公布的美國藥典USP和AAMI文件描述了熱原和內(nèi)毒素限值的測試與計算方法，為行業(yè)提供適當?shù)男畔?并且USP章節(jié)<85>和<161>、FDA 指導文件均保持持續(xù)發(fā)展的更新。

· 由于無法準確反映機構的當前看法，1987版指南已被相關機構撤回。

 

 

 FDA對內(nèi)毒素測試的指導意見 

FDA注冊中針對內(nèi)毒素檢測，在以下文件出具相關測試建議和驗收標準：

· USP第85章：細菌內(nèi)毒素測試；

· USP第161章：輸血和輸液組件及類似醫(yī)療器械；

· 醫(yī)療器械促進協(xié)會（AAMI）ST72：2002/R2010 細菌內(nèi)毒素：測試方法、常規(guī)監(jiān)測和批量測試的替代方案

 

以上三份文件描述：凝膠法、光度計法、動力學測試方法的基本原理，并建議：熱原和內(nèi)毒素測試所需的適當組分和成品。

 

由于現(xiàn)用的部分指南和標準未能解決某些監(jiān)管問題，因此FDA在《2012年熱原和內(nèi)毒素檢測--問與答》Guidance for Industry  Pyrogen and Endotoxins Testing - Questions and Answers指南中提供補充信息，針對FDA監(jiān)管產(chǎn)品的熱原和內(nèi)毒素測試的提交和維護作出解釋。

 

該指南由藥物評估和研究中心CDER、合規(guī)辦公室制造和產(chǎn)品質(zhì)量司與生物制劑評估與研究中心 CBER、獸醫(yī)中心CVM、器械和放射健康中心CDRH、美國食品和藥物管理局法規(guī)事務辦公室ORA聯(lián)合編制。

以下為您帶來該指南的精華解讀↓

 

問1：過程中測試和成品放行，應如何制定抽樣計劃？

答：目前，針對成品藥品和醫(yī)療器械的良好生產(chǎn)規(guī)范CGMP法規(guī)和醫(yī)療器械質(zhì)量體系的監(jiān)管要求，制定有相應的控制措施，包括科學合理和適當?shù)某闃佑媱?。抽樣計劃信息?AAMI ST72中有所說明，但在USP第<85>章中未提供信息。

企業(yè)應將抽樣計劃作為其申請文件的一部分。在抽樣計劃中，企業(yè)應考慮原材料、加工材料、成品中污染的可能性。具體而言，企業(yè)應考慮制造設計的各個方面，包括制造過程的一致性、過程持續(xù)時間的影響、內(nèi)毒素去除步驟、成品內(nèi)毒素規(guī)范。

抽樣計劃應被視為動態(tài)，企業(yè)應從最大覆蓋率開始，并調(diào)整其抽樣計劃，直至其對生產(chǎn)過程可充分控制內(nèi)毒素限量。企業(yè)在調(diào)整抽樣計劃時，應及時更新其監(jiān)管文件，醫(yī)療器械抽樣計劃的過程變更需提前30天通知。

 

 

問2：什么時候進行復測較為合適？

答：當測試運行中出現(xiàn)相互矛盾的結果時，企業(yè)應查閱USP第<85>章，解讀凝膠凝塊限度測試，以獲取重復測試的指導。

如第<85>章所述，如果試驗失敗發(fā)生在低于最大有效稀釋度MVD的情況下，則應使用不超過MVD的更大稀釋度重復試驗，該失敗記錄應被包括在實驗室結果中。

如果在MVD下執(zhí)行測試，并且發(fā)生不能歸因于測試錯誤的不合格(OOS)結果，則應拒絕接收該批次。

所有測試程序，包括在上述限制范圍內(nèi)重新測試的程序，都應事先在企業(yè)質(zhì)量控制部門批準的書面標準操作程序中被指定。

 

 

問3：樣品儲存和處理，是否重要？

答：是的。檢測內(nèi)毒素的能力會受到儲存和處理的影響。企業(yè)應為內(nèi)毒素分析建立:存儲和處理(包括產(chǎn)品混合)樣品的程序文件，并應使用數(shù)據(jù)證明:內(nèi)毒素測量的穩(wěn)定性。應考慮研究中使用的內(nèi)毒素的來源，須牢記：純化的細菌內(nèi)毒素的反應，可能與天然來源的內(nèi)毒素有所差異。

 

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